[发明专利]用于分子结构的输入集合的相互作用参数

说明书

本发明涉及一种用于对受体‑配体复合物的界面的几何结构进行建模的方法、一种用于对受体‑配体复合物中受体和配体之间的相互作用进行建模的方法、一种用于确定评分向量w的方法(其中评分向量w是量化/限定受体‑配体复合物的界面的几何结构的相互作用的数学向量)、一种用于确定一个或多个受体‑配体复合物中配体相对于受体的位置的结合亲和力或结合自由能的方法、以及一种用于对一个或多个受体‑配体复合物中配体相对于受体的空间位置的结合亲和力或结合自由能进行排序的方法。

本发明涉及一种用于对受体-配体复合物的界面的几何结构进行建模的方法、一种用于对受体-配体复合物中受体和配体之间的相互作用进行建模的方法、一种用于确定评分向量w的方法(其中评分向量w是量化和/或限定受体-配体复合物的界面的几何结构的相互作用的数学向量)、一种用于确定在一个或多个受体-配体复合物中配体相对于受体的位置的结合亲和力或结合自由能的方法、以及一种用于对在一个或多个受体-配体复合物中配体相对于受体的空间位置的结合亲和力或结合自由能进行排序的方法。所有这些方法都包括由计算机实现或辅助的一个或多个步骤。本发明还涉及分子结构的计算机辅助设计或表示，尤其是分子相互作用的计算机辅助设计或表示。本发明还涉及实现或有助于实现所述方法的任何设备，即，对应的软件和硬件。本发明的应用是其中精确的分子相互作用对于性能是重要的或至关重要的所有应用，诸如计算机辅助药物设计、药学科学、医学、物理学和生物学。此外，本发明可以为计算机图形学、计算机视觉等中的机器学习应用提供优点。

使用标准实验分析方法“结构分析关系”(SAR)开发新的活性分子(通常是药物)所需的平均时间约为10-15年，并且成本约为12亿美元。基于结构的药物设计(SBDD)将药物设计周期降至7-12年，并且成本约为10亿美元，从而既节省时间又节省金钱。因此，存在减少开发新活性分子的持续时间、开发新活性分子的成本或者甚至优选地减少这两者的巨大需要。

特别地，本发明提供了对潜在的药物分子执行快速、准确和高效的虚拟筛选的方式，这是药物设计流水线的初始步骤。

给定相互作用的分子的复合物，在技术上难以量化相互作用的分子之间的相互作用，该相互作用理想地对应于结合自由能或结合亲和力的实验值。因此，非常难以预测受体-配体复合物的结合亲和力，从而难以对最佳(最小)结合自由能或结合亲和力进行排序和选择，以便选择药物设计的(一个或多个)最佳候选者。需要克服这些技术问题。

尽管用于获得评分函数(SF)的方法种类繁多，但是它们可以被分为三个主要的类别：基于力场的SF、经验SF和统计SF。

-基于力场(FF)的SF将分数呈现为自由能到单独的基于物理学的相互作用项(诸如范德华能、静电能、键伸缩能、弯曲能等)的分解。经典的分子机械力场(诸如AMBER或CHARMM)被广泛用于此目的。基于力场的SF的主要挑战是：1)考虑溶剂分子；2)考虑熵效应；以及3)将结合自由能分解成相互作用项的线性组合的可能性。GOLD::GoldScore和SYBYL::G-Score/D-Score是由Cheng等人¹评估的基于力场的SF。FF评分函数还被用于DOCK和AutoDock软件包中。总体而言，FF评分函数具有相当差的性能¹并且不存在调整不同相互作用项之间的权重的严格的方法。

-经验SF被构造为诸如去溶剂、静电相互作用、氢键、疏水相互作用等之类的项的加权和，α_i：E＝∑_iα_iE_i。然后，系数α_i被调整，以匹配一些实验数据(诸如结合亲和力)，或者以获得已知天然结构上的评分函数的最小值。回归分析通常被用于这些目的。经验评分函数与FF评分函数相比计算效率高得多²：Glide、ICM、LUDI、PLP、ChemScore、X-Score、Surflex、SYBYL/F-Score、MedusaScore、AlScore、SFCscore是基于经验的评分函数的一些示例。总体而言，经验SF与FF评分函数相比而言性能更好¹，但是具有调整它们的相互作用项之间的权重的相同问题。