[发明专利]抗真菌剂

说明书

本发明提供一种吡咯化合物，该化合物是(a)2‑(1,5‑二甲基‑3‑苯基‑1H‑吡咯‑2‑基)‑N‑(4‑(4‑(5‑氟嘧啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)苯基)‑2‑氧代乙酰胺或其氘代衍生物，或(b)2‑(1,5‑二甲基‑3‑苯基‑1H‑吡咯‑2‑基)‑N‑(4‑(4‑(5‑氟嘧啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)‑3‑羟基苯基)‑2‑氧代乙酰胺或其氘代衍生物，或(c)化合物(a)的前体或化合物(b)的前体，或(a)、(b)或(c)的药学上可接受的盐或农业上可接受的盐。还提供包括所述化合物和已知抗真菌剂的组合和组合物。本发明还涉及本发明的化合物在治疗和预防真菌疾病中的治疗用途。它涉及2‑(1,5‑二甲基‑3‑苯基‑1H‑吡咯‑2‑基)‑N‑(4‑(4‑(5‑氟嘧啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)苯基)‑2‑氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐，或2‑(1,5‑二甲基‑3‑苯基‑1H‑吡咯‑2‑基)‑N‑(4‑(4‑(5‑氟嘧啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)‑3‑羟基苯基)‑2‑氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐作为农业抗真菌剂的用途。

技术领域

本发明涉及吡咯化合物，包含吡咯化合物和另外的抗真菌剂的组合和组合物及其在预防或治疗真菌疾病中的治疗用途。本发明还涉及所述化合物、组合以及组合物作为农药抗真菌剂的用途。

背景技术

侵袭性真菌感染被公认为免疫受损宿主的疾病。过去二十年来，真菌感染病例数量大幅上升。部分原因是由于提高了对真菌感染的认识和改善的诊断。然而，发病率增加的主要原因是易感个体人数大幅增加。这是由于许多因素，包括新的和侵略性的免疫抑制疗法，重症监护病人的生存率增加，移植手术的数量增加以及全世界更多的抗生素使用。

在某些患者组中，真菌感染发生频率高；肺移植受者具有高达20％的定植率，真菌生物体的感染和同种异体造血干细胞移植受体中的真菌感染高达15％(Ribaud et al.,1999,Clin Infect Dis.28:322-30)。

近来，越来越多的人意识到真菌致敏、定植率、过敏和局部感染对现有呼吸道疾病恶化的影响。这里真菌涉及哮喘、COPD支气管扩张和囊性纤维化。过敏性支气管肺曲菌病(ABPA)是由真菌定殖，通常由烟曲霉(Apsergillus fumigatus)引起的下呼吸道病症。ABPA可以看出，哮喘患者的发生率为0.7-3.5％，囊性纤维化率为7-9％。

目前有四类抗真菌药物可用于治疗全身性真菌感染。这些是多烯(例如两性霉素B)，唑类(例如酮康唑或伊曲康唑)，棘白菌素(例如卡泊芬净)和氟胞嘧啶。

多烯是1950年代首次引入的最古老的抗真菌剂。确切的作用模式仍不清楚，但是多烯仅对其外膜中含有甾醇的生物体有效。已经提出两性霉素B与膜固醇相互作用以产生允许细胞质成分泄漏和随后的细胞死亡的孔。

唑类通过细胞色素P450依赖性机制抑制14α-脱甲基酶而起作用。这导致膜甾醇麦角甾醇的消耗和固醇前体的积累，导致具有改变的流动性和结构的质膜。

棘皮菌素通过抑制细胞壁合成酶β-葡聚糖合酶来发挥作用。这导致异常的细胞壁形成，渗透敏感性和细胞裂解。

氟胞嘧啶是嘧啶类似物干扰细胞嘧啶代谢以及DNA，RNA和蛋白质合成。但是，对氟胞嘧啶的广泛抑制限制了其治疗用途。

可以看出，迄今为止，目前可用的抗真菌剂主要仅针对两种细胞靶标：膜固醇(多烯和唑类)和β-葡聚糖合酶(棘白菌素)。

已经广泛报道了对唑类和多烯的抗性，仅留下最近引入的棘白菌素来对抗侵袭性真菌感染。随着棘白菌素的使用增加，将不可避免地发生真菌的抗性。

需要鉴定新类型的抗真菌剂，以为患者带来积极的治疗结果。

吡咯化合物也被鉴定为抗真菌剂。WO 2009 130481公开了可用于预防或治疗真菌疾病的吡咯化合物。

发明内容