[发明专利]作为抗癌试剂的1,3,5-三嗪基PI3K抑制剂及其制备方法

说明书

本发明描述了通式1的杂环化合物及其制备方法。本发明描述了抑制磷酸肌醇3‑激酶(PI3K)并可用作抗癌剂的通式1。

技术领域

本发明涉及新型含有1,3,5-取代三嗪的通式1的杂环化合物，其抑制磷酸肌醇3-激酶 (phosphoinositide 3-kinase,PI3K)。本发明还涉及上述化合物的制备方法以及其作为癌症治疗的试剂或药物的用途。

背景技术

在细胞水平，磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)信号传导(signalling)有助于许多重要进程，如细胞周期进程，细胞生长，存活和迁移以及细胞内膜泡运输。所述PI3K代表脂质激酶家族，其根据结构和底物特异性可被分为三个亚科，即I类，II类和III类(Liu et al.,Nature review drug discovery,2009,8,627；Courteny et al.,J Clin Oncol,2010,28,1075)。所述I类的PI3K是脂质激酶中研究最为广泛的，其是异源二聚体蛋白质；各该类的PI3K含有一个较小的调节结构域和一个较大的110kDa的催化结构域，这发生在可区分的p110α，p110β，p110γ，p110δ四个异构体中(Walker et al.,Mol.Cell 2000,6,909)。而且，能够减弱PI3K信号传导的异构体选择性抑制剂对于癌症、炎症(Barber et al.,Nat.Med.2005,11,933)、心血管疾病和自身免疫性疾病的治疗应具有显著的治疗潜力。对于癌症，证据表明对1A类PI3激酶p110α的抑制似乎是最适合作为目标的，因为在许多癌症中，p110α异构体是被扩增和激活的(Stephens et al., Curr.Opin.Pharmacol.2005,5,357)。

在最近的十年中，已经发现许多小分子作为PI3K异构体的抑制剂，并提供新的机会作为治疗剂。一些所述小分子目前处于针对不同类型癌症的I期或II期临床试验中。实例包括诺华公司(Novartis)开发的NVP-BEZ235(Garcia-Echeverria et al.,W02006/122806A2)，由诺华公司开发的NVP-BGT226(Kwang et al.,Clin cancer res.2011,17(22),7114)，由Exelixis公司开发的XL-147，XL-765(P.Wu et al.,Eur.J.Med.Chem.2011,46,5540)，Genentech公司开发的GDC0941(Adrian et al.,J.Med.Chem.2008,51,5522)，由辉瑞公司(Pfizer)开发的 PKI-587(Mallon et al.,Clin cancer res.2011,17(10),3194)，GSK公司开发的GSK1059615 (Steven D.Knight et al.,ACS Med.Chem.Lett.2010,1,39)，由全药工业株式会社(Zenyaku kogyo)开发的ZSTK474(Yaguchi et al.,J.Natl.Cancer inst.2006,98,545；Kong et al.,Cancer sci. 2007,98,1439；Gordon etal.,J.Med.Chem.2011,54,7105-7126；Gordon et al., WO2010/110686A1；Vladimir etal.,WO2011/135520A1；Gordon et al.,WO2010/110685A2； Venkatesan et al.,W02009/143317A1)等。虽然有许多PI3K抑制剂处于临床前试验和不同的临床试验中，但仍然需要寻找新的用于癌症治疗的PI3K抑制剂。

发明目的

本发明的主要目的在于提供作为抗癌剂的含有1,3,5-取代三嗪的杂环化合物。而本发明的另一目的在于提供新型1,3,5-取代三嗪基化合物的制备方法。而本发明的另一目的在于提供治疗癌症的方法。

发明内容

本发明涉及含有杂环化合物的1,3,5-取代三嗪，其制备方法以及作为治疗癌症药物的用途。