[发明专利]人源化CC趋化因子受体4 (CCR4)抗体及其使用方法

说明书

本发明提供与趋化因子受体CCR4结合的人源化单克隆抗体、双特异性抗体、抗体缀合物和融合蛋白。该抗体来源于CCR4‑IgG1并识别相同的表位。该抗体含有IgG4或固定化IgG4以提高结合效率，并降低体内Fab臂交换。本文公开的抗体与CCR4的结合抑制其配体介导的活性，并且用于治疗癌症的症状。

相关申请

本申请要求2014年10月6日提交的美国临时申请号62/060,381的优先权和权益，其内容通过引用以其整体结合到本文中。

发明领域

本申请总的来说涉及具有IgG4 Fc结构域的抗CCR4单克隆抗体及其使用方法。

政府权益

本发明在国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的P50CA93683的政府支持下完成。政府在本发明中享有一定权利。

通过序列表的引入结合

名为“DFCI-094_001WO_ST25.txt”的文本文件的内容通过引用以其整体结合到本文中，该文件于2015年10月5日创建，大小为32千字节。

发明背景

皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)是成人中第二最常见的结外非霍奇金T细胞淋巴瘤。最近的WHO-EORTC一致分类(Willemze R.等, Blood 2005, 105:3768-3785)表明有13种临床上和组织学上不同类型的CTCL；然而，90%的CTCL落入3个类别；霉菌肉芽肿病(MF)、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和塞扎里综合征(Sezary syndrome)。最常见的CTCL类型，霉菌肉芽肿病的特征在于最常含有显示表皮亲和力或亲表皮现象的CD4⁺ T细胞的红斑和斑块(Willemze R.等, Blood 2005, 105:3768-3785)。分期基于TNM分类；患有1A期疾病的患者具有正常的预期寿命，而患有1B期或更高期的患者的预期寿命缩短(Kim, Y.H.等, ArchDermatol 2003,139:857-866)。患有II-IV期疾病的患者有少于5年的中位生存期，其大细胞转化常常导致恶化加剧(Kim, Y.H.等, Arch Dermatol 2003, 139:857-866)。塞扎里综合征是CTCL的白血病变体，其中克隆CD4⁺ T细胞在血液和淋巴结以及皮肤内蓄积；5年生存期小于25%。原发性皮肤ALCL具有很少的侵略性进程，其5年生存期为95%；然而，具有并存的结受累的皮肤ALCL是更侵略性的(Willemze R.等, Blood 2005, 105:3768-3785；KadinME, Carpenter C. Semin Hematol 2003, 40:244-256)。

在具有未知病因学的T细胞库的整体调节异常的CTCL患者中有明显的免疫功能障碍(Yamanaka K.等, Clin Cancer Res 2005, 11:5748-5755；Yawalkar N.等, Blood2003, 102:4059-4066)。大多数患者中的终末事件是细菌脓毒症。晚期MF和塞扎里综合征的现有疗法是治标的，可持久的长期缓解极少(Querfeld C.等, Curr Opin Hematol2005, 12:273-278)。因此，迫切需要更有效的疗法。