[发明专利]羟考酮的苯甲酸缀合物、苯甲酸衍生物缀合物和杂芳基羧酸缀合物

说明书

相关申请

本申请要求2014年11月25日提交的美国临时申请62/084,246和2014年11月25日提交的美国临时申请62/084,216的优先权，将其整体引入作为参考。

由联邦政府资助的研究或开发

[不适用]

背景技术

阿片样物质是高效的镇痛药且常被开具处方以治疗急性和慢性疼痛。它们也常用作镇咳药。然而，阿片样物质也产生欣快感且具有高度成瘾性。因此，它们常被滥用，这带来了社会问题和与健康相关的问题。

由于滥用的固有潜在性，人们期望在实践中将含有阿片受体激动剂的任何药物组合物制备成是对抗滥用或阻止滥用的。非法使用者为了实现阿片受体激动剂的立即释放，例如，常试图通过注射、滥用或篡改这些传统阿片剂型而绕开这些剂型的延长释放性质。

尽管吗啡样药物特别是可待因、氢可酮和羟考酮具有成瘾性和滥用潜在性，但最近几十年，它们常被开具处方以治疗严重的急性和慢性疼痛。这部分是因为目前没有治疗严重疼痛并不产生精神作用的替代疗法，除了例如不太有效的非甾体抗炎药(NSAIDS)或中枢镇痛药如对乙酰氨基酚，它们通常不足以治疗严重的疼痛。因此，需要降低滥用潜在性。不幸的是，目前为止，所采取的传统做法尚未解决该滥用问题。

羟考酮是由罂粟衍生的蒂巴因合成的半合成阿片样物质。它通常是用于治疗中度至中度严重的急性或慢性疼痛的麻醉止痛剂。然而，服用阿片类止痛剂如羟考酮用于缓解疼痛的患者可能会无意中成瘾，例如身体上地成瘾。随着对阿片样物质的耐受性的发展，需要更多的药物来缓解疼痛，并产生最初以规定剂量才能达到的良好感觉。这会导致使用剂量的提高，如果不加以控制，可能会迅速导致成瘾。在某些情况下，患者在大约三十天内变得非常沉迷。因此，医疗疼痛管理界对于抗滥用或阻吓滥用阿片样物质产品，如抗滥用或阻吓滥用的羟考酮剂型和/或持续为中度至中重度疼痛提供疼痛缓解的产品，目前仍然存在需求。

发明内容

本申请利用阿片样物质羟考酮与某些芳基羧酸的共价缀合，来降低羟考酮引起超剂量或滥用的潜在性，这是因为活性羟考酮的释放需要在体内对缀合物(conjugate)进行酶促分解或代谢分解。芳基羧酸包括含有芳环结构的羧酸。本申请还提供一种或多种以缀合物的形式递送羟考酮的方法，所述缀合物在口服给药后释放羟考酮同时对抗通过迂回途径诸如静脉内(注射,shooting)和鼻内给药(嗅吸,snorting)而实施的滥用。

本申请在至少一个方面提供经缀合的羟考酮的缓慢/持续/受控/延长释放组合物，其允许羟考酮和/或其活性代谢物在例如口服给药后的安全治疗窗内缓慢/持续/受控/延长递送到人类或动物的血液系统中。本申请至少一些组合物/制剂可降低成瘾/滥用潜在性和/或与羟考酮和类似阿片样物质相关的其它常见副作用。

本申请要求保护的技术方案包括一种或多种组合物，该组合物具有羟考酮，所述羟考酮共价连接到至少一种芳基羧酸、其衍生物、其盐或其组合。至少一种芳基羧酸共价连接到羟考酮的C-6烯醇互变异构体、羟考酮的C-14羟基，或者独立选择的芳基羧酸连接到羟考酮的C-6烯醇互变异构体和C-14羟基。

在一些实施方案中，芳基羧酸为具有以下结构的苯甲酸类：

其中，X、Y和Z独立地选自H、O、S、NH和–(CH₂)_x–；R¹、R²和R³独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷基芳基、芳基烷基、杂环基、芳基烷氧基、环烷基、环烯基和环炔基；o、p、q独立地选自0和1；以及x为1-10的整数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。

在申请的另一方面，芳基羧酸可以是氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸的类似物、芬那酸、羟基苯甲酸、氨基羟基苯甲酸、水杨酸类似物或其衍生物。