[发明专利]用于评估发展乳腺癌风险的方法

说明书

本公开涉及用于评估人类女性受试者发展乳腺癌风险的方法和系统。特别地，本公开涉及将临床风险评估与遗传风险评估相结合以改进风险分析，其中所述遗传风险评估包括筛选本文公开的至少(72)个单核苷酸多态性(SNP)或与其中一个或多个连锁不平衡的SNP。

技术领域

本公开涉及用于评估人类女性受试者发展乳腺癌风险的方法和系统。特别地，本公开涉及将临床风险评估与遗传风险评估相结合来改进风险分析。

发明背景

据估计，在美国，约八分之一的妇女将在其生存期发展乳腺癌。预计2013年有超过23万名妇女诊断为患有浸润性乳腺癌，近4万名将死于该疾病(ACS Breast Cancer FactsFigures 2013-14)。因此，有迫切的理由预测哪些妇女发展疾病，并采取措施来预防。

广泛的研究集中在表型风险因素，包括年龄、家族史、生殖史和良性乳腺疾病。将这些风险因素的各种组合编辑成两种最常用的风险预测算法；Gail模型(适合一般群体)(也称为乳腺癌风险评估工具：BCRAT)和Tyrer-Cuzick模型(适合具有较强家族史的妇女)。

像其他常见癌症一样，乳腺癌显示家族聚集。许多流行病学研究已经证实，该疾病在乳腺癌患者一级亲属中为约两倍常见。家庭研究，特别是双胞胎研究表明，这种聚集大多(如果不是全部)具有遗传基础。

已经鉴定出几种乳腺癌易感基因，最重要的是BRCA1和BRCA2。这些基因的突变赋予高风险的乳腺癌(到70岁，分别为约65％和45％)。基于群体的乳腺癌病例系列的突变筛选示出，只有约15％的家族性乳腺癌风险可以用这些基因的突变来解释。其他已知的乳腺癌易感基因(TP53、PTEN、ATM、CHEK2)对家族性风险仅作出了很小的贡献(因为易感突变是罕见的和/或仅赋予小的风险)。因此，估计已知的乳腺癌易感基因占家族风险的不超过20％。

风险的遗传变异可能是由罕见的高外显(highly-penetrant)突变(例如，BRCA1和BRCA2中的那些)或赋予更为温和的风险的变体引起的。几条证据强有力地提示，高外显突变不是乳腺癌的剩余家族性风险的主要贡献者。首先，多病例家族的突变筛选发现，大多数具有非常强的家族史的病例(例如，四个或更多个受影响的亲属)都有BRCA1或BRCA2突变。其次，尽管过去九年作出了大量努力，但是遗传连锁研究尚未鉴定出任何其它连锁基因座。第三，大量乳腺癌家族的分离分析发现，在调整BRCA1和BRCA2后，没有其他主要显性乳腺癌易感等位基因的证据。

BRCA1和BRCA2突变的种系遗传检测现在已成为遗传医学中的常规，并允许鉴定出乳腺癌及其他癌症风险显着增加的个体。然而，这样的突变在一般群体中相对罕见，占美国所有乳腺癌病例的约10％(其中约一半是由于BRCA1/2突变)。已知其余80％的扩散性乳腺癌和那些没有致病突变的家族性癌症需要由大量群体共有的其他遗传/临床标志物来定义。

依赖于低外显率多态性检测的用于评估发展乳腺癌风险的第一个市售测试是WO2010/139006中所述的BREVAGen测试。该测试依赖于7或10个单核苷酸多态性的检测。然而，需要改进的乳腺癌风险评估测试，特别是对于非白种人女性。

发明概述

本发明人已经鉴定出可用于评估人类女性受试者发展乳腺癌表型的风险的基因组内的SNP。出乎意料的是，这些SNP的选择在多个种族背景中保持信息丰富。这些发现提示，本公开的SNP可用于评估人类女性受试者发展乳腺癌表型的风险的方法。特别地，这些结果表明，这样的方法可以适当地稳健解释种族基因型变异。

因此，在一个方面，本公开涉及一种用于评估人类女性受试者发展乳腺癌风险的方法，其包括：

对所述女性受试者进行临床风险评估；