[发明专利]长效药物组合物

说明书

相关专利和专利申请的交叉引用

这是一个专利合作条约申请，并且要求于2014年9月26日提交的美国临时专利申请No.62/055,779的权益，该美国临时专利申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及长效肠胃外（LAP）制剂以及使用该制剂治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染和获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的方法。

背景技术

目前，用抗逆转录病毒药物长期抑制病毒复制是治疗HIV-1感染的唯一选择。到目前为止，已经显示许多批准的药物大大增加了患者的存活。然而，被称为高活性抗逆转录病毒治疗（HAART）的治疗方案通常是复杂的，因为必须向患者施用不同药物的组合以避免耐药性HIV-1变体的快速出现。此类方案通常需要频繁施用高剂量的多种药物以维持有效的药物血浆水平。因此，规定的治疗可能需要摄取多种和/或大剂量形式，这可能导致患者依从性降低，进而导致药物效力降低和HIV的多种药物抗性菌株的发展。因此，尽管HAART对患者存活具有积极影响，但药物有效性和耐药性问题仍然可能发生，有时伴有致命的后果。

多药耐药（MDR）HIV-1分离株的出现具有严重的临床后果，并且必须用新的药物方案（称为补救治疗）抑制。目前的指南建议补救治疗包括至少两种，优选三种完全活性药物。通常，一线治疗组合三至四种靶向病毒酶逆转录酶（RT）和蛋白酶（PR）的药物。补救治疗的一个选择是施用对耐药分离株保持活性的来自相同机制类型的药物的不同组合。然而，该方法的选择通常是有限的，因为耐药突变常常赋予对同一类型的不同药物的广泛交叉耐药性。随着融合、进入和整合酶（IN）抑制剂的开发，另外的治疗策略最近变得可用。然而，已经有报道在体外和体内对所有三种新药物类型的耐药性。

因此，对HIV-1感染患者的成功治疗（其缓解依从性问题并且对耐药菌株有效）是持续需要的。

发明概述

本发明通过将某些HIV抑制剂化合物，包括第一化合物、第二化合物和/或第三化合物，配制成长效肠胃外施用（LAP）组合物，解决了无依从性以及HIV的预防或治疗的问题，所述LAP组合物适合于例如每月一次，每2个月一次，每3个月一次，每6个月一次或每12个月一次的施用。

例如，本发明的LAP组合物可以包含药学上可接受的赋形剂和具有以下结构的第一化合物：

（“第一化合物”）或其药学上可接受的盐，

结合：

具有以下结构的第二化合物（“第二化合物”）：

或其药学上可接受的盐，以及任选地，还结合具有以下结构的第三化合物（“第三化合物”）：

。

在其它实施方案中，所述第一化合物和第二化合物可包含其异构体形式，其中本发明提供长效肠胃外（LAP）药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和具有以下结构的第一化合物：

或其药学上可接受的盐，

结合具有以下结构的第二化合物：

或其药学上可接受的盐。

在本发明的一个方面，提供了包含第一化合物、第二化合物、和/或第三化合物、或它们的药学上可接受的盐的LAP药物组合物。

在本发明的第二方面，提供了用于在患有HIV感染的人中治疗或预防HIV感染的方法，包括向该人施用LAP药物组合物，所述LAP药物组合物包括第一化合物、第二化合物、和/或第三化合物、或它们的药学上可接受的盐。

在本发明的第三方面，提供了用于在患有HIV感染的人中治疗或预防HIV感染的方法，包括向该人施用LAP药物组合物，所述LAP药物组合物包括第一化合物、第二化合物、和/或第三化合物、或它们的药学上可接受的盐。

在本发明的第四方面，提供了包含第一化合物、第二化合物、和/或第三化合物、或它们的药学上可接受的盐的LAP药物组合物在HIV药物治疗中的用途。

在本发明的第五方面，提供了所述第一化合物、第二化合物、和/或第三化合物、或它们的药学上可接受的盐在制备用于在人类中治疗或预防HIV感染的长效肠胃外药物中的用途。

在本发明的第六方面，提供了所述第一化合物、第二化合物、和/或第三化合物、或它们的药学上可接受的盐在制备用于在人类中治疗或预防HIV感染的长效肠胃外药物中的用途。

附图简述

图1描绘了在5mg/kg和20mg/kg剂量的LAP大鼠PK研究的第一化合物的LAP平均浓度对时间（小时）的曲线。