[发明专利]X连锁肾上腺脑白质营养不良的治疗中的特异性MTOR抑制剂

说明书

发明领域

本发明涉及特异性mTOR抑制剂作为药物的新应用，特别是用于治疗X连锁肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)。本发明也涉及确定潜在可用于治疗和/或预防X-ALD的化合物的方法。

发明背景

X连锁肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)是一种神经代谢疾病，其特征在于由于过氧化物酶体转运蛋白ABDC1的功能丧失而导致极长链脂肪酸(VLCFA)的积累。X-ALD是最常见的脱髓鞘疾病，单基因遗传，最低发病率为1：17,000男性。临床上，X-ALD的特征在于对脑、肾上腺、周围神经系统的进行性损伤并且最终死亡。

X-ALD显示三种主要表型：脊髓中具有轴突病变(axonopathy)的成人肾上腺脊神经病(AMN)、具有脑脱髓鞘的脑性肾上腺脊神经病(cAMN)和特征为严重脑脱髓鞘的儿童期变体。已经使用一些饮食疗法，例如，Lorenzo油、三油酸甘油酯和三芥酸甘油酯的混合物结合极长链饱和脂肪酸低的饮食，在X-ALD的治疗中取得了有限的成功——因为VLCFA水平在脑组织中没有降低。

当在疾病发作前完成移植时，通过同种异体骨髓移植的X-ALD治疗已经成功。然而，所述治疗具有一些限制，因为只有当存在可用的HLA匹配供体时其才能进行，并且带有死亡率升高的风险。

另一种治疗策略基于使用组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂4-苯基丁酸酯和丙戊酸(valproic acid)(ES2303441-B1)。

已经公开了使用N-乙酰半胱氨酸和α硫辛酸的组合作为用于治疗X-ALD的抗氧化剂疗法。所述治疗有效地校正由于VLCA过量引起的氧化损伤。尽管如此，X-ALD中氧化应激的恶化虽然与疾病进展期间的细胞损伤有关，但并不是X-ALD本身发展的原因(ES2377381-B1)。

鉴于以上，需要用于治疗X-ALD的针对引发所述病理的分子靶标的新疗法。

发明概述

在第一方面，本发明涉及用于治疗和/或预防受试者中的X-肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)的特异性mTOR抑制剂。

在第二方面，本发明涉及包含特异性mTOR抑制剂和化合物的组合物，所述化合物选自mTOR非依赖型自噬诱导剂、抗氧化剂、靶向线粒体的抗氧化剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、线粒体转换孔开放(mitochondrial transition pore opening)抑制剂、抗炎药、PPAR激动剂、RXR激动剂、sirtuin 1激动剂和降血脂(hipolipidemic)药。

在第三方面，本发明涉及用于医药的本发明第二方面中限定的组合物。

在第四方面，本发明涉及用于治疗和/或预防受试者中的X-肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)的本发明第二方面中限定的组合物。

在第五方面，本发明涉及药物组合物，其包含本发明第三方面中限定的组合物和药学上可接受的赋形剂。

在第六方面，本发明涉及确定潜在可用于治疗和/或预防X-ALD的化合物的方法，其包括：

a)使X-ALD细胞与候选化合物接触；和

b)在所述候选化合物存在下测定标记，其中标记选自：

(i)mTOR活性水平和

(ii)自噬体标记的表达水平；

其中如果所述候选化合物抑制mTOR的活性和/或改变自噬体标记的表达，那么该候选化合物对于治疗和/或预防X-ALD是有用的。

附图简述

图1：对照个体(Ctrl)和cCALD(A)和cAMN(B)患者的未受影响(NA)和受影响(A)脑部区域中、以及3和12个月的野生型(WT)和Abcd1-/-小鼠(C)的脊髓中的p62和LC3-II水平的免疫印迹分析。在LC3蛋白质印迹的左面指示LC3-I和LC3-II带的位置并且将γ-微管蛋白(γtub)用作加载对照。柱状图显示相对于各自对照参考γtub水平和p62水平的LC3-II带的量化。LC3-II蛋白质水平被下调，而在所有X-ALD模型中检测到增加的p62水平。数据表示为4-5个独立实验(A和B)和6个独立实验(C)的平均值±SD。*p<0.05和**p<0.01。

图2：来自20个月大WT和Abcd1-/-Abcd2-/-小鼠的脊髓样本中的溶酶体数目的测量。每μm²组织的溶酶体数目显示为来自每个基因型三只独立小鼠的平均值±SD，并且相对于WT值表达。**p<0.01。