[发明专利]合成麦角硫因及相关化合物的方法

说明书

本发明提供了一种合成式V化合物或者其生理学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物的方法，其中：n是0、1或2；并且R是H或所述方法利用N‑苄基保护的组氨酸而不是组氨酸的脱保护形式。本发明的方法包括以下步骤：(a)将式11的N‑苄基保护的组氨酸脱保护以形成式12的N‑苄基组氨酸；(b)将化合物12转化为式13的(S)‑3‑(1‑苄基‑1H‑咪唑‑4‑基)‑2‑(二甲基氨基)丙酸；(c)将化合物13转化为式14的(2S)‑N,N,N‑2‑三甲基乙铵‑3‑(1‑苄基‑1H‑咪唑‑4‑基)丙酸；(d)将式14的化合物的咪唑环溴化以形成5‑溴代组氨酸三甲基内盐内酯(反应性中间体)；和(e)将步骤(d)的5‑溴代组氨酸三甲基内盐内酯转化为式15的(β‑氨基‑β‑羧乙基)麦角硫因硫化物。所述方法可选地还包括步骤(f)～(h)之一：(f)将式15的化合物转化为亚砜；(g)将式15的化合物转化为式III的砜；或(h)将式15的化合物转化为麦角硫因(ESH)。

技术领域

描述了用于合成麦角硫因以及式V的相关化合物的方法。

背景技术

诸如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)等许多革兰氏阳性菌产生作为保护性小分子硫醇的麦角硫因(ESH)。^1,2,3ESH是在咪唑环的C2原子(ε位)处具有硫醇基的硫代组氨酸甜菜碱衍生物(方案1)。近来，发现了ESH通过耻垢分枝杆菌(Mycobacteriumsmegmatis)⁴主动地分泌到培养基中，并且现有的知识表明ESH可能在分枝杆菌的体内和体外存活中起关键作用。

ESH的结构变体，卵硫醇(ovothiol卵硫醇)A，也充当海胆(sea urchin)卵以及病原体、硕大利什曼虫(Leishmania major)和克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)中的抗氧化剂⁵。

人类不合成ESH，但具有主动运输系统，一种具有高度特异性的阳离子转运蛋白(OCTN1)，其从饮食来源中摄入其^6,7。

1956年，Heath等人阐述了麦角菌(Claviceps purpurea)中的ESH生物合成。他表明，组氨酸或与组氨酸密切相关的化合物可能是ESH的前体，随后的出版物借助放射性同位素标记(¹⁴C和³⁵S)公开了利用有机体(如粗糙脉孢菌(Neurospora crassa)和耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis))的ESH的生物合成装配^8,9,10。

Melville等人通过在O₂和Fe²⁺存在下于粗细脉孢菌的无细胞提取物中温育组氨酸三甲基内盐(hercynine)而进一步建立了S-(β-氨基-β-羧乙基)麦角硫因亚砜作为ESH合成中的中间体的参与¹¹。

亚砜是分枝杆菌酶EgtE的底物。然而，并不知晓亚砜对于天然底物或合成底物的绝对手性。中间体(II)的先前合成在1974年报道，但是复杂且不可再现，导致8.5％的低总产率¹⁵。作者仅报告了芳族质子共振的位置，而没有进一步的结构确认。报道了旋光度[α]_D+74.4(c＝0.5,H₂O)，且不能与真正的天然产物[α]_D+9.1(c＝0.5,H₂O)一致。但是，天然和合成产品的熔点记录为188℃～190℃。然而，据称合成S-(β-氨基-β-羧乙基)麦角硫因亚砜(II)被粗糙脉孢菌的无粗细胞提取物普遍切割成ESH。