[发明专利]合成麦角硫因及相关化合物的方法

权利要求书

1.一种合成式V化合物或者其生理学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或立体异构体的混合物的方法，

其中：

n是0、1或2；并且

R是H或

所述方法包括以下步骤：

a)将式11的N-苄基保护的组氨酸脱保护以形成式12的N-苄基组氨酸

b)将化合物12转化为式13的(S)-3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-2-(二甲基氨基)丙酸

c)将化合物13转化为式14的(2S)-N,N,N-2-三甲基乙铵-3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)丙酸

d)将式14的化合物的咪唑环溴化以形成5-溴代组氨酸三甲基内盐内酯；和

e)将步骤(d)的5-溴代组氨酸三甲基内盐内酯转化为其中n是0且R是的式V化合物，即式15的(β-氨基-β-羧乙基)麦角硫因硫化物

其中所述方法可选地还包括步骤(f)～(h)中任一步：

f)将式15的化合物转化为其中n是1且R是的式V化合物，即式II的亚砜

或

g)将式15的化合物转化为其中n是2且R是的式V化合物，即式III的砜

或

h)将式15的化合物转化为其中n是0且R是H的式V化合物，即式IV的麦角硫因

2.如权利要求1所述的方法，其中

n是0；并且

R是

3.如权利要求1所述的方法，其中

n是1；并且

R是

4.如权利要求1所述的方法，其中

n是2；并且

R是

5.如权利要求1所述的方法，其中

n是0；并且

R是H。

6.如权利要求1所述的方法，其中所述式V化合物选自由以下组成的组：

7.如权利要求1所述的方法，其中式11的化合物是N^α-Boc-N(im)-苄基保护的L-组氨酸。

8.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(d)中使用二甲基甲酰胺(DMF)和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)以形成5-溴代组氨酸三甲基内盐内酯。

9.如权利要求8所述的方法，其中在步骤(d)中使用相对于化合物14为至少2mol当量的NBS。

10.如权利要求1所述的方法，其中所述5-溴代组氨酸三甲基内盐内酯是进行步骤(e)之前在步骤(d)期间形成的反应性中间体。

11.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(e)中使用半胱氨酸以形成式15的化合物。

12.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(e)中使用硫代乙酸以形成式15的化合物。

13.如权利要求1所述的方法，其中步骤(d)和(e)以一锅合成法进行。

14.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(h)中使用吡哆醛-5磷酸盐(PLP)以形成式IV的麦角硫因。

15.如权利要求1所述的方法，其中步骤(f)中形成的式II的亚砜进一步转化为式IV的麦角硫因。

16.如权利要求15所述的方法，其中式II的亚砜与由egtE基因编码的酶接触以形成式IV的麦角硫因。

17.如权利要求15所述的方法，其中式II的亚砜与EgtE酶接触以形成式IV的麦角硫因。