[发明专利]化合物和方法

说明书

本申请的主题广泛涉及治疗和/或预防CNS疾病、病症和/或损伤的化合物和方法。在一方面，本申请的主题涉及作为神经保护剂和/或神经再生剂的磷酸二酯酶1(PDE1)抑制剂。在另一方面，本申请的主题涉及具有发生CNS疾病或病症的风险的个体。

相关申请的交叉引用

本国际申请要求2014年9月17日提交的早期提交的美国临时申请US 62/051,735和2014年9月18日提交的US 62/052,283的优先权，将其以全部引入文中作为参考。

发明领域

本领域广泛涉及治疗和/或预防中枢神经系统(CNS)疾病、病症和/或损伤的化合物和方法。一方面，本领域涉及作为神经保护剂和/或神经再生剂的磷酸二酯酶1(PDE1)抑制剂。另一方面，本领域涉及在具有患CNS疾病或病症的风险的个体中，预防CNS疾病或病症的发生。

发明背景

环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)通过将这些环核苷酸水解为其各自的5’-单磷酸(5’AMP和5’GMP)下调细胞内cAMP和cGMP信号转导。已鉴定了11个家族的磷酸二酯酶，但是仅第I家族的PDEs，即经Ca²⁺-钙调蛋白活化的Ca²⁺-钙调蛋白-依赖性磷酸二酯酶(CaM-PDE)，已经被证明介导钙和环核苷酸(例如cAMP和cGMP)信号通路。三种已知的CaM-PDE基因，即PDE1A、PDE1B和PDE1C，均在中枢神经系统组织中有表达。PDE1A在脑的各处均有表达，在海马区的CA1至CA3层以及小脑中的表达水平较高，在纹状体中的表达水平低。PDE1A还在肺和心脏中表达。PDE1B主要在纹状体、齿状回、嗅束和小脑中表达，并且其表达与具有高水平多巴胺能神经分布的脑区域有关。虽然PDE1B主要在中枢神经系统中表达，但是其可以在心脏中被检测到，存在于嗜中性粒细胞中，并且已被证明参与该细胞的炎症反应。PDE1C在嗅上皮、小脑颗粒细胞、纹状体、心脏和血管平滑肌中表达。

CaM-PDE在介导脑细胞内、特别是称为基底核或纹状体的脑区域内的脑细胞的信号转导方面起关键作用。例如，NMDA-型谷氨酸受体激活和/或多巴胺D2受体激活导致细胞内钙浓度增加，从而导致效应子如钙调蛋白依赖性激酶II(CaMKII)和钙调磷酸酶的激活以及CaM-PDE的激活，导致cAMP和cGMP降低。另一方面，多巴胺D1受体激活导致腺苷酸环化酶的激活，从而致使cAMP增加。该环核苷酸又激活蛋白激酶A(PKA；cAMP-依赖性蛋白激酶)。cGMP的产生已知通过各种刺激例如细胞内高钙水平诱导的一氧化氮产生发生在与认知功能相关的组织，并已知随后活化蛋白激酶G(PKG；cGMP-依赖性蛋白激酶)。PKG和PKA磷酸化下游信号传导通路元件如DARPP-32(多巴胺和cAMP-调节的磷蛋白)和cAMP应答元件结合蛋白(CREB)。磷酸化的DARPP-32接着抑制蛋白磷酸-1(PP-1)的活性，由此增加底物蛋白质例如孕酮受体(PR)的磷酸化状态，致使诱导生理反应。在精神分裂症中D1受体信号传导被破坏，引起所述疾病中的认知损害。已在动物试验中完全确定cAMP和cGMP在认知功能方面中的作用。啮齿动物中的研究已表明通过多巴胺D1或孕酮受体的活化，诱导cAMP和cGMP合成，促进与各种生理反应相关的孕酮信号传导，包括与一些啮齿动物交配感受性相关的脊柱前凸应答。参见Mani等人，Science(2000)287：1053，将其内容引入文中作为参考。

因此，CaM-PDE可影响基底核(纹状体)中的多巴胺调节的和其它的细胞内信号传导通路，包括但不限于一氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压素、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受体、AMPA受体)、GABA、乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、大麻素受体、利尿钠肽(例如ANP、BNP、CNP)、DARPP-32和内啡肽细胞内信号通路。