[发明专利]阿瑞洛莫制剂

说明书

本发明涉及一种药物制剂，其提供选自N‑[2‑羟基‑3‑(1‑哌啶基)‑丙氧基]‑吡啶‑1‑氧化物‑3‑氯化甲肟，其立体异构体及其酸加成盐的活性药物成分的缓释。

发明领域

本发明涉及一种药物制剂，其提供阿瑞洛莫(arimoclomol)的缓释，并伴随有降低的Cmax，减少的OCT2抑制和/或降低对血清肌酐水平的影响。

发明背景

阿瑞洛莫是目前处于评估中的用于儿科溶酶体贮积症和肌萎缩侧索硬化(ALS)的治疗的热休克蛋白放大器(heat shock protein amplifie)。

阿瑞洛莫的物理性质使得药物有些难以处理。药物在外观上是白色的，轻盈蓬松。阿瑞洛莫是吸湿性的，即其从周围吸收水分(水分子)。阿瑞洛莫具有相当短的血浆半衰期(2-4小时)，目前需要每日多次施用。

迄今为止，阿瑞洛莫作为粉末填充的涂覆明胶胶囊(阿瑞洛莫胶囊)施用。阿瑞洛莫胶囊是即释(IR)型的。

已经在健康的人类志愿者中测试了阿瑞洛莫，并且还没有达到最大耐受剂量。共有261名受试者在七个结束的I期试验和两个结束的II期试验中接受了口服单次提高剂量的或重复剂量的50至800mg的阿瑞洛莫，发现其是安全和良好耐受的。

在单剂量和多剂量的I期研究中，在许多志愿者中观察到血清肌酐水平的轻微和可逆增加，但认为这些并不认为是临床显著的(参见例如Cudkowicz et al.,MuscleNerve,July 2008,p.837-844)。

发明概述

本发明的一个方面是提供阿瑞洛莫的缓释制剂。

通过在摄入口服剂量后延迟阿瑞洛莫的释放，相对于由曲线下面积(AUC)所表示的总暴露量，缓释制剂引起了相对较低的阿瑞洛莫峰值血药浓度(Cmax)。在重复口服施用过程中，缓释制剂因此降低了阿瑞洛莫血液浓度的峰-谷比率。与常规的即释口服制剂相比，这为临床使用提供了以下几个优点：

通过支持更低频率的施用，阿瑞洛莫的缓释制剂将支持在家庭护理中的更高的治疗依从性，以及在管理型护理情况下安排的规则性。

通过改善物理流动特性，缓释制剂将更容易以小药囊(sachets)或小袋(pouches)呈现，这对于通过与饮料或食品混合进行施用以及通过饲管辅助来施用可能是期望的。这将为吞咽困难或其他神经肌肉障碍患者的治疗提供明显的改善。

在某些患者经受即释的口服施用的不利影响的情况下，缓释制剂可以提供能够支持相对较高的阿瑞洛莫暴露的治疗选择，同时与即释制剂相比，限制了不利影响。

OCT2是涉及肌酐分泌的肾脏有机阳离子转运蛋白(参见例如Lepist et al.,Kidney International(2014)86,350–357)。OCT2(有机阳离子转运蛋白2)也称为溶质载体家族22成员2，并由SLC22A2(UniProt S22A2_HUMAN)表达。

如本文所示，阿瑞洛莫是肾摄入转运蛋白OCT2的抑制剂-对于OCT2，定义阿瑞洛莫的半数最大抑制(IC₅₀)为10μM。因此，在人口服施用高于400mg之后不久，在Cmax下可能存在该转运蛋白的瞬时和可逆的抑制活性。

为了解决观察到的OCT2抑制和血清肌酐的轻微和可逆增加，提供了阿瑞洛莫的缓释制剂。

该制剂对于接受额外药物的患者也可能有价值，该药物本身会影响血清肌酐水平，和/或该药物至少部分依赖OCT2来清除和排泄。

例如对于儿科患者和具有血清肌酐基础水平增加的患者，包括具有肾病或肾功能减退的患者，以及具有糖尿病或高血压的患者，该制剂也可能具有价值。