[发明专利]长效GLP-1/胰高血糖素受体双激动剂对于治疗非酒精性脂肪肝疾病的应用

说明书

本发明涉及用于预防或治疗非酒精性脂肪肝疾病的药物组合物，其包括长效GLP‑1/胰高血糖素受体双激动剂；以及用于预防或治疗非酒精性脂肪肝疾病的方法，所述方法包括给予该组合物。本发明的组合物不具有增重副作用，或减少增重副作用——该副作用是非酒精性脂肪肝疾病的常规治疗剂的副作用，并且减少长效GLP‑1/胰高血糖素受体双激动剂的给药量，因而大幅提高患者的便利。此外，本发明的长效GLP‑1/胰高血糖素受体双激动剂提高体内持续性和稳定性。

技术领域

本发明涉及用于预防或治疗非酒精性脂肪肝疾病的药物组合物，其包括长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)/胰高血糖素受体双激动剂；以及用于预防或治疗非酒精性脂肪肝疾病的方法，所述方法包括给予该组合物。

背景技术

非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)是虽与饮酒无关，但显示与酒精性肝病相似的组织学架构(histological organization)的一种疾病类型，并且是一种与非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝细胞癌相关的代谢综合征。非酒精性脂肪肝疾病的发生随着肥胖症和糖尿病群体的增加而增加。在韩国，年发病率已达到约16％。

已知非酒精性脂肪肝疾病由诸如胰岛素抵抗、脂毒性和炎性反应的各种病因引起。其中，最常见的病因是胰岛素抵抗。

已经进行了很多工作来改善胰岛素抵抗以预防/治疗非酒精性脂肪肝疾病。例如，目前已经积极进行了噻唑烷酮(TZD)或二甲双胍(一种胰岛素增敏剂)的临床试验(参见，Hepatology(2003)38:1008-17,J Clin Invest(2001)108:1167-74)。

然而，在用TZD系药物治疗的情况下，存在大幅增重和流体流动缓慢的缺点，因此已知这种治疗的应用不能用于心脏病患者。除TZD系药物之外，还已经积极进行了诸如Victoza或Byetta的GLP-1受体激动剂用于非酒精性脂肪肝疾病的临床试验。然而，在这些情况中，体内半衰期非常短，因此同其他多肽激素类一样，每天必须进行一次或至少两次重复给药。因此，因给患者造成不便而存在缺点。这种频繁给药对患者造成大量疼痛和不适。也就是说，通过改善胰岛素抵抗机制而只是使用糖尿病的一般治疗剂作为非酒精性脂肪肝疾病的治疗剂具有诸如各种副作用或患者不便的缺点。基于这些因素，直接使用已知有效治疗糖尿病的药物(如改善胰岛素抵抗的药物)作为非酒精性脂肪肝疾病的治疗剂时，可导致诸如副作用的问题的各种因素在本领域是已知的。因此，已知有效治疗糖尿病的药物(如改善胰岛素抵抗的药物)是否一定可以用作非酒精性脂肪肝疾病的治疗剂是有争议的。因此，仍需要开发能够治疗非酒精性脂肪肝疾病，同时确保患者便利而无副作用的药物。

发明内容

技术问题

本发明人已做出很多工作来开发在增加半衰期的同时最大化患者的依从性并且没有诸如体重增加的副作用的用于预防或治疗非酒精性脂肪肝疾病的药物。结果是，发明人已经发现，与Fc片段连接的长效GLP-1/胰高血糖素受体双激动剂的体内半衰期大幅提高，并且还具有减重的有效结果，以及进一步减少肝脏甘油三酯和血液胆固醇。本发明已经在这种发现的基础上完成。

问题的解决方案

本发明的一个目的是提供用于预防或治疗非酒精性脂肪肝疾病的药物组合物，其包括长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)/胰高血糖素受体双激动剂。

本发明的另一目的是提供用于预防或治疗非酒精性脂肪肝疾病的方法，所述方法包括向疑患或患有非酒精性肝病的对象给予该组合物。

发明的有利效果

根据本发明的长效GLP-1/胰高血糖素受体双激动剂可通过扩大目前为止适用于非酒精性脂肪肝疾病的药物类别来拓宽患者的选择，和通过显著增加血液半衰期而增加患者的便利。此外，本发明提供一种新的替代方案，其可以通过减少诸如增重的副作用而无危险地施用于患有非酒精性脂肪肝疾病之外的疾病的患者。

附图简述