[发明专利]基于酶响应性或pH响应性的两亲性PEG‑树枝化基元杂化物的农用化学品递送系统

说明书

发明领域

本发明涉及基于缀合至疏水性树枝化基元(dendron)的亲水性聚乙二醇(PEG)聚合物的、用于递送农用化学品的、呈胶束形式的酶响应性或pH响应性的两亲性杂化递送系统(hybrid delivery system)。该递送系统在酶触发或基于pH的刺激时分解。本发明还提供了其使用方法和包含其的试剂盒。

发明背景

使用常规除草剂的主要问题之一是它们的活性由于多种因素诸如它们的光分解、被雨水浸出和冲走以及蒸发或由微生物生物降解而降低。因此，这些因素可能需要应用相比于控制害虫实际所需要的较大量的除草剂持续较长的时期。非常不期望应用较大量的持久性除草剂，因为它们并入到食物链中并且污染环境，这对于人类可能是有害的。然而，具有较大特异性的不太持久的除草剂经常在控制杂草方面持续延长的时间是无效的，这是由于它们在水性环境中较低的稳定性。这些除草剂具有其他缺点，诸如高度暴露于操作者和农场工人以及高成本，这是由于合成的费用和考虑到它们较低的持久性而需要多次应用的成本。因此，开发新的递送技术对于农业是必需的，该递送技术将能够使用对周围环境具有很少或没有有害作用同时保持高生物活性的较小量的除草剂。

聚合物支持的除草剂由于它们允许在指定时间内以受控的速率和量向植物递送除草剂的潜能已经吸引了越来越多的兴趣。在大部分报道的制剂中，除草剂作为侧基被缀合至合成聚合物或天然聚合物的骨架。尽管聚合物支持的除草剂的许多实例在文献中报道，但它们的合成经常遭受对于缀合至聚合物的除草剂部分的确切数目的有限控制。此限制源于聚合物载体的内在多分散性和这类载体的部分官能化。此外，垂挂的除草剂在聚合物骨架上的位置可以严重地影响其空间环境并且因此影响其释放速率。另外，以随机方式用疏水性除草剂修饰亲水性聚合物可以产生具有增大的疏水性从而导致差水溶性的聚合物载体。

刺激-响应性胶束已经吸引了越来越多的兴趣，因为它们可以在外部刺激后分解并释放其封装的货物。存在基于pH、温度、辐照光(irradiated light)、酶裂解、氧化还原电势和它们的组合的变化的响应的多种新颖的刺激-响应性聚合物。它们中没有一个教导使用酶刺激响应性纳米载体或基于pH的刺激-响应性纳米载体用于递送农用化学品。对酶响应性胶束的有限的报道大部分是基于将两亲性嵌段共聚物断裂成可溶性亲水性聚合物和不溶性疏水性嵌段(block)。

Azagarsamy等人,2009,J.Am.Chem.Soc.131:14184-14185描述了可以非共价地螯合(sequester)疏水性客体分子并响应于酶触发剂而释放这些客体的基于树状聚合物(dendrimer)的两亲性组合体。这通过在树枝化基元的亲脂面并入酶敏感性官能团实现。当遇到酶时，此特征引起HLB的变化，实现分解和客体分子释放。该胶束在分解前具有100-200nm之间的粒度。

Ku等人,2011,J.Am.Chem.Soc.133:8392-8395研究了具有酶的胶束纳米颗粒的可逆的、可切换的形态。该胶束是基于含有用于与癌症相关的四种不同的酶的底物的两亲性聚合物-肽嵌段共聚物，该四种不同的酶是：蛋白激酶A、蛋白磷酸酶-1和基质-金属蛋白酶2和基质-金属蛋白酶9。在酶裂解时，形成聚合的两亲性聚集体的多种形态。

Rao等人,2013,J.Am.Chem.Soc.135:14056-14059描述了包含PEG和聚苯乙烯的两亲性二嵌段共聚物，其中在两种聚合物的连接处并入偶氮苯键合(linkage)。在基于偶氮的键合裂解时，聚苯乙烯片段从溶液中沉淀出来，并且亲水性PEG保持溶解。

Rao等人,2014,J.Am.Chem.Soc.136,5872-5875描述了包含聚(苯乙烯)和携带偶氮苯侧链的酶敏感性的基于丙烯酸甲酯的聚合物片段的系统。偶氮苯键合在酶活化时裂解，触发将疏水性丙烯酸甲酯聚合物转化成亲水性羟乙基丙烯酸甲酯结构的一系列反应。这导致聚合物在水中自组装成胶束纳米结构。

Amir等人,2009,J.Am.Chem.Soc.131:13949-13951描述了水溶性二嵌段共聚物的酶活化以获得两亲性二嵌段共聚物，其自组装成胶体纳米结构。

Amir等人,2003,Angew.Chem.Int.Ed.42:4494-4499描述了自我牺牲型树状聚合物，其中自我牺牲型链片段化由树状核心处的触发部分的单次裂解引发。该事件导致该树状聚合物的所有尾部单元的自发释放。此技术还在本发明的一些发明人的美国专利申请第2005/0271615号中描述。