[发明专利]释放纳米粒子的肠溶微米粒子的制备

说明书

本发明涉及一种用于制备包含纳米粒子的肠溶微米粒子的方法，其中所述纳米粒子包含基质和活性成分。由这种方法得到的微米粒子为可用的各种多颗粒制药制剂例如即时剂型(重构粉末)。

本发明涉及一种制备包含纳米粒子的肠溶微米粒子的方法，其中所述纳米粒子包含基质和活性成分。由这种方法得到的微米粒子可用于各种多颗粒制药制剂例如即时剂型(重构粉末)。

肠溶微米粒子一经重构即在酸性介质(pH 3-5)中保持其肠溶性质，因此保护封装的纳米粒子免受胃部环境(pH、粘液嵌压)。在肠中中和之后，纳米粒子在腔内从微米粒子中释放，随后穿过肠的上皮细胞。取决于纳米粒子的设计，活性成分可以释放并引起局部作用或进入血流用于系统作用。疫苗目的的纳米粒子将被免疫活性细胞吸收并释放活性成分(例如肽、蛋白质或核酸)到细胞液中，其中活性成分经加工且相应的表位出现在细胞的表面以引起免疫反应。

当作为口服悬浮液施用时，多颗粒制药制剂比口服单片剂型具有数个优势：其可以易于吞咽且因此非常适合于施用于婴儿或幼童以及遭受吞咽困难的患者(老人，化疗后等)；其具有幽门独立的胃部传输，这降低个体内和个体间的可变性且避免食物影响；且其适用于在临床前研究或动物治疗中的容易和准确的动物投配。

Krishnamachari等人描述了使用油/油乳液蒸发法制备肠溶包衣的负载布地奈德的PLGA微米粒子(Krishnamachari,Y.等人(2007)：Development of pH- and time-dependent oral microparticles to optimize budesonide delivery to ileum andcolon; International Journal of Pharmaceutics 338(1-2):238-247)。在这种方法中，将肠溶聚合物(Eudragit^®S-100)溶于不溶解待封装的负载布地奈德的PLGA微米粒子的合适溶剂中，并将这种溶液与负载布地奈德的PLGA微米粒子混合且乳化为粘稠油状液体(包含1%(w/v)Span 85作为乳化剂的液体石蜡)。在随后的溶剂蒸发步骤中，溶剂蒸发或分散在油中，且肠溶聚合物在纳米粒子周围沉淀。将得到的肠溶微米粒子过滤，用其它溶剂(正己烷)清洗并真空干燥。

由Krishnamachari描述的多步骤方法具有数个劣势。首先，由于不挥发的、非常粘稠的分散剂(液体石蜡)和保留微米粒子需要的过滤器的孔尺寸非常小，过滤步骤是相当耗时的。其次，清洗步骤包括过量的其它溶剂(正己烷)，之后必须将其除去。第三，整个过程难以放大。

Nassar等人描述了使用喷雾干燥制备肠溶包衣的负载多西他赛的PLGA微米粒子(Nassar,T.等人(2011)：High plasma levels and effective lymphatic uptake ofdocetaxel in an orally available nanotransporter formulation; Cancer Research71(8): 3018-3028)。在这种方法中，将肠溶聚合物Eudragit^® L 100-55(高于pH 5.5可溶)和羟丙基甲基纤维素(HPMC；溶解度独立于pH)溶解在磷酸盐缓冲液中，将磷酸盐缓冲液调节到pH 6.5。将这种溶液与未公开量的聚(丙交酯-共聚-乙交酯)纳米胶囊(PLGA-NC)混合并在160℃入口温度和98℃出口温度下喷雾干燥。施用于由所述方法得到的PLGA-NC的包衣基质的组成由40%(w/w) Eudragit^® L 100-55、53%(w/w) HPMC和7%磷酸钠组成。