[发明专利]识别配体-蛋白质结合位点的方法和系统

权利要求书

1.一种识别配体的新的蛋白质靶点的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)产生代表结构特征的结构标签，所述结构特征是预定配体的已知蛋白质靶点的一组结合口袋所共有的，通过：

(1)提取基于配体蛋白质复合物的预定配体的已知结合位点和已知蛋白质靶点的载脂蛋白结构的第一条链的三个最大的表面口袋的氨基酸残基和原子的位置；

(2)通过使用两两序列次序-无关结构比对将已知结合位点的氨基酸残基和原子的位置与每个蛋白质表面口袋比对，选择与已知结合位点最相似的每个已知靶点的表面口袋；

(3)使用基于比对的原子的成对相似性的分裂层次聚类对所选择的表面口袋进行分组，其中结构标签中的每个原子位置的保存比至少为0.5，其中结构标签对应于层次树中的不同分支；

(b)通过将每个疑问蛋白质表面口袋的氨基酸残基和原子的位置与结构标签比对并计算每个疑问蛋白质表面口袋的原子和氨基酸残基位置与产生的结构标签的距离，识别至少一种疑问蛋白质上预定配体的多个推定结合靶点，其中距离函数分数由下式定义：

分数＝结构相似性+α*(1-序列相似性)

序列分数＝∑_i(AtomFreq_i+Re sFreq_i)

最佳序列分数＝∑_i(MaxAtomFreq_i+Max Re sFreq_i)

式中α是1.2，RMSD是所比对结构之间的均方根距离，N是比对的氨基酸残基和原子的位置的数量，AtomFreqi是位置i处比对原子的频率，ResFreqi是位置i处比对残基的频率，MaxAtomFreqi是位置i处任意原子的最高频率，MaxResFreqi是位置i处任意残基的最高频率，总和是所有比对位置的和，其中比对至少五个原子；

(c)如下式所示基于预定数量组织中相对组织mRNA表达水平重新排序推定的结合靶点：

分数＝结构相似性+α*(1-序列相似性)+β*组织表达

式中α，结构相似性术语和序列相似性术语如(b)中所定义，且β是0.1-0.9之间的数值；及

(d)在体外测量配体对重新排序的推定的结合靶点的亲和力。

2.根据权利要求1所述的方法，其中蛋白质结构数据库是CAST_P数据库。

3.根据权利要求1所述的方法，其中配体的一个或多个已知的蛋白质靶点包括每个配体20至40个载脂蛋白结构。

4.根据权利要求1所述的方法，其中配体的已知蛋白质靶点的最大的三个口袋包括蛋白质三维结构第一条链。

5.根据权利要求1所述的方法，其中在产生的结构标签中的原子数是50至100。

6.根据权利要求1所述的方法，其中一个或多个配体-蛋白质结合位点的配体亲和力通过荧光各向异性法测定。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述预定配体选自由小分子或核酸组成的群组。

8.根据权利要求1所述的方法，其中至少一个步骤是由计算机完成的。