[发明专利]识别配体-蛋白质结合位点的方法和系统

说明书

本发明提供一种基于集成结构和系统的药物靶点预测新方法，所述方法可以大规模发现现有药物的新靶点。本发明还提供新型计算机可读存储介质和计算机系统。本发明的方法和系统采用新型序列次序‑无关结构比对法、分裂层次聚类法及概率序列相似性方法，构建甚至能够捕捉已知靶点上药物不同结合位点混杂结构特征的概率口袋集合(PPE)。药物的PPE与近似药物释放曲线相结合，方便大规模预测新型药物‑蛋白质的相互作用，应用于生物研究和药物研发。

技术领域

本发明提供一种基于集成结构和系统的配体(例如药物)靶点预测新方法，所述方法可以大规模发现现有药物的新靶点。本发明还提供新型计算机可读存储介质和计算机系统。

本发明的方法和系统采用新型序列次序-无关结构比对法、分裂层次聚类法及概率序列相似性方法，构建甚至能够捕捉已知靶点上药物不同结合位点混杂结构特征的概率口袋集合(PPE)。配体(如药物)的PPE与近似药物释放曲线相结合，实现大规模预测新型药物-蛋白质的相互作用，应用于生物研究和药物研发。

在交叉验证研究中，本发明的示例方法预测了11种药物的已知靶点，敏感性是63％，特异性是81％。采用这些新方法，预测了这些药物的新靶点，并通过体外结合实验，对药学上很感兴趣的两个靶点(核受体PPARγ和致癌基因Bcl-2)进行了验证。

背景技术

大多数代谢物和药物与不止一种蛋白质结合[1]，得到由许多分子(副)作用组成的表型。对制药工业来说，预测和最大限度地降低脱靶效应非常重要，因为脱靶会导致低功效和高毒性，导致新药临床试验失败率较高[2-4]。据最新研究估计，每种药物平均与至少六个已知靶点结合，还有许多靶点仍然未被人们发现[5、6]。因此，了解脱靶效应有助于降低药物抗性，提供多靶点药物研发机会[7]。此外，给定结合位点的脱靶配体可能引发“药物重新定位”，重新引导已经批准用于一种症状的药物用于治疗另一种疾病，从而克服与临床试验和药物批准有关的延迟和成本[8]。因此，预测脱靶结合位点、全面了解药物的副作用、探索药物研发/重新定位机会对快速、高效经济地研发药物非常重要。

除药物研发之外，识别给定生物辅因子、代谢物或其它小分子的所有细胞靶点对了解细胞功能和机能障碍(如代谢组-靶点相互作用和相关疾病)非常重要。最后，识别环境污染物的可能靶点可能有助于了解和避免排放化学物质的健康危害。

因此，预测现有内源小分子化合物新靶点或服用小分子化合物新靶点的计算方法具有较高的生物学和药物学价值。(为了简单起见，我们在本发明中将所有这些化合物统称为“药物”，其意思是“对生物系统有影响的小分子化学物质”)。这些方法可分为三大类：结构类、表达类和配体类。

结构类方法采用结合位点相似性或分子对接[9-12]，利用药物靶点信息；表达类方法探索药物活性导致的分子活性扰动标签[13-19]；配体类方法利用药物的化学性质和结构性质[20-22]发现新靶点。除这些方法之外，还利用副作用相似性[23]、全基因组关联分析[24]和医学遗传学[25]预测现有药物的新靶点。此外，还有其它并不指定药物靶点，而是利用药物-药物和疾病-疾病相似性，将药物直接与疾病相联系的方法[26]。

最近，人们已经建立了将多个来源信息结合的方法，这些方法未来可能更成功[27]。但是，这些方法中的大多数方法并不预测已知药物靶点，对其表现进行评价(敏感性分析)，仅Chang等[11]和Li等[12]报告了真阳性预测率，但真阳性预测率仍然相对较低(分别是29％和49％)。此外，仍然没有出现基于结构信息的高通量框架，目前的方法无法满意地捕捉药物的结构灵活性，这些结构导致与不同靶点之间存在构象上不同的几种相互作用。

因此，需要预测脱靶结合位点的方法，从而全面了解药物的副作用、探索药物研发/重新定位机会，这些对快速、高效经济的药物研发非常重要。

发明内容