[发明专利]制备三环内酰胺化合物的方法

说明书

描述了制备具有以下结构的式(I)的三环内酰胺化合物和用于制备(I)的中间体的方法。

发明领域

本发明涉及制备三环内酰胺化合物的方法，用于制备治疗由Bruton酪氨酸激酶(Btk、BTK)介导的疾病的化合物的有用中间体，所述疾病包括炎症、免疫学疾病和癌症，更具体地涉及抑制Btk活性的化合物。

发明背景

Bruton酪氨酸激酶(Btk)是酪氨酸激酶Tec家族的成员，是早期B细胞发育以及成熟的B细胞活化、信号转导和存活的调节因子(T.Hunter,Cell 198750:823-829)。Btk活性的抑制可用于治疗过敏性疾病和/或自身免疫性和/或炎性疾病，例如：SLE、类风湿性关节炎(Whang等人(2014)Drug Discovery Today 19(8):1200-1204；Kim等人(2011)BioorganicMed.Chem.Letters 21:6258-6263)、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎和哮喘(Di Paolo等人(2011)Nature Chem.Biol.7(1):41-50；Liu(2011)Drug Metab.and Disposition 39(10):1840-1849；Liu等人(2011)Jour.ofPharm.and Exper.Ther.338(1):154-163；Lou等人(2012)J.Med.Chem.55(10):4539-4550；Xu D.等人(2012)Jour.Pharm.and Exp.Ther.341(1):90-103)。此外，据报道Btk在细胞凋亡中起作用(Islam和Smith Immunol.Rev.2000178:49)；因此，Btk活性的抑制可用于癌症，以及B细胞淋巴瘤、白血病和其它血液恶性肿瘤的治疗(US 7514444；Feldhahn等人J.Exp.Med.2005201:1837)。

某些调节Btk的化合物具有三环内酰胺亚结构基序(US 8618107；US 8729072；US8716274；US 8722676)。这些化合物的三环内酰胺基团在“H3结合口袋”中结合。在H3口袋中结合的基团的修饰可以赋予选择性的Btk调节作用。

据Di Paolo等人(2011)Nature Chem.Biol.7(1):41-50报道，“该结合事件相对于Apo结构(pdb 3P08)诱导Btk的构象变化，导致激酶结构域的Src样无活性构象。这包括将Y551从延伸的溶剂暴露位置以掩埋构象。”这种重排和其它激酶不能采用这种构象赋予了某些Btk抑制剂选择性。

发明概述

本发明涉及制备具有以下结构的式I的三环内酰胺化合物和其立体异构体、几何异构体、互变异构体及可药用盐的方法。各取代基如本文所定义。

示例性实施方案的详细描述

现在将详细参考本发明的某些实施方案，其实施例在所附的结构和式中示出。虽然将结合列举的实施例来描述本发明，但是应当理解，它们并不旨在将本发明限于那些实施例。相反，本发明旨在覆盖可以被包括在由权利要求限定的本发明的范围内的所有替代、修改和等同物。本领域技术人员将认识到与本文所述类似或等同的许多方法和材料，其可以用于本发明的实践中。本发明绝不限于所述的方法和材料。如果一个或多个引入的文献、专利和类似的材料与本申请不同或相矛盾，包括但不限于定义的术语、术语使用、所述技术等，以本申请为准。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文所述类似或等同的方法和材料可以用于本发明的实践或检测中，但合适的方法和材料如下文描述。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献以整体引入本文作为参考。本申请中使用的命名法是基于IUPAC系统命名法，除非另有说明。

定义