[发明专利]用于治疗失眠的组合物

说明书

在本发明中，化合物例如(1R，2S)‑2‑(((2，4‑二甲基嘧啶‑5‑基)氧基)甲基)‑2‑(3‑氟苯基)‑N‑(5‑氟吡啶‑2‑基)环丙烷甲酰胺已被发现是有效的食欲素受体拮抗剂，并且可用于治疗睡眠障碍例如失眠，以及用于其他治疗用途。

发明领域

本发明涉及用于治疗失眠的组合物和方法。本申请要求基于2014年10月23日在美国提交的美国专利申请号62/067,443的优先权，其内容通过引用结合在此。

发明背景

食欲素受体是主要存在于脑中的G蛋白偶联受体。它们的内源性配体：食欲素-A和食欲素-B，由位于下丘脑中的神经元表达。食欲素-A是由33个氨基酸组成的肽；食欲素-B由28个氨基酸组成(樱井(Sakurai T.)等人，《细胞》(Cell)，1998，92 573-585)。存在两种亚型的食欲素受体，食欲素受体1(在下文中称为OX1)和食欲素受体2(在下文中称为OX2)；OX1优先结合食欲素-A，而OX2结合食欲素-A和-B。食欲素刺激大鼠的食物消耗，并且已经表明食欲素信号传导可以在用于调节摄食行为的中央反馈机制中发挥作用(樱井等人，同上)。还观察到食欲素控制醒睡条件(凯麦力(Chemelli R.M)等人，《细胞》，1999，98，437-451)。食欲素也可以在与类鸦片依赖和尼古丁依赖(伯格兰德(S.L.Borgland)等人，《神经元》(Neuron)，2006，49，598-601；温斯洛(C.J.Winrow)等人，《神经药理学》(Neuropharmacology)，2010，58，185-194)，以及乙醇依赖(夏布洛克(J.R.Shoblock)等人，《精神药理学》(Psychopharmacology)，2011，215，191-203)相关的大脑变化中发挥作用。另外，已经表明食欲素在一些应激反应中发挥作用(艾达(T.Ida)等人，《生物化学与生物物理学研究通讯》(Biochem.Biophys.Res.Commun.)，2000，270，318-323)。化合物例如：(1R,2S)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(在下文中称为化合物A)已被发现是有效的食欲素受体拮抗剂，并且可用于治疗睡眠障碍例如失眠，以及用于其他治疗用途。

化合物A的化学式

关于催眠剂，当每晚服用一次的药物配制品中的活性药物成分(在下文中称为API)的剂量太高时，其具有引起次日残余睡意的潜能，而即使患者能够使用催眠剂入睡，单次剂量不足可能导致患者在正常睡眠期间醒来。因此，与仅考虑副作用和功效之间的平衡相比，难以通过考虑易于入睡开始和避免残余睡意之间的敏感平衡来设定适当剂量。此外，即使知道用于失眠的某种药物的剂量、API的物理化学性质和给药后的药代动力学(在下文中称为PK)曲线，这样的信息也不适用于用于失眠的其他API，因为它很可能受许多因素影响，包括作用机制、给药途径、吸收速率、生理化学性质如每种API在血浆中的溶解度和稳定性或其他因素。实际上，残余睡意和催眠剂的特征之间的关系并不总是一致的(《中枢神经系统药物》(CNS Drugs)2004；18(5)：297-328)。对于化合物A，PK曲线和睡意效应(例如入睡开始或残余睡意)之间的关系还是未知的。

本领域需要更有效的治疗失眠的方法，以便在整个睡眠期间实现快速入睡开始以及睡眠维持，而避免残余睡意和/或次日障碍，该方法包括口服给予催眠剂的固体剂型。此外，本领域需要一种药物组合物，该药物组合物包括催眠剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，用于治疗失眠，以便在整个睡眠期间实现快速入睡开始以及睡眠维持，而避免残余睡意和/或次日障碍。

发明概述

本发明的一个目的是提供治疗失眠的方法，该方法包括口服给予固体剂型的药物化合物A。

本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的化合物A。