[发明专利]受体酪氨酸激酶抑制剂的稳定且可溶的制剂和其制备方法

说明书

相关申请

本申请要求于2014年8月8日提交的美国临时专利申请号62/035274的优先权，该美国临时专利申请的公开内容以引用方式整体并入本文中。

技术领域

本公开涉及受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)例如帕唑帕尼(pazopanib)的稳定制剂；其制备方法；以及所公开的制剂在向靶标部位持续递送活性剂中的用途。本公开进一步涉及将TKI的一种多晶型形式转化为另一种多晶型形式和/或无定形形式的方法。

背景技术

制备在水中具有低溶解度的治疗剂的制剂并将所述试剂递送到靶标组织是药理学家和治疗剂递送科学工作者的主要挑战。参见Gaudana R.等，Ocular Therapeutic agent Delivery,AAPS J.,12(3):348-360(2010)。眼的独特解剖结构和生理机能以及用于治疗眼部疾病或病症的治疗剂的低水溶解度的组合效应已阻碍了将这些试剂递送到眼的期望的靶标部位。参见Gaudana。因此，需要将允许治疗剂的高溶解度并改善于靶组织的稳定性和功效的制剂和递送系统。

已表明蛋白质激酶与眼部疾病有关，所述疾病不限于但包括年龄相关性黄斑变性(下文称为“AMD”)、糖尿病黄斑水肿和增殖性糖尿病视网膜病变。跨膜受体蛋白质激酶展现出能够配体结合的细胞外结构域。这些配体结合机制触发激酶催化结构域的活化，所述活化引发控制细胞内功能的信号级联。

受体蛋白质激酶的示例是生长因子，如EGF、FGF、VEGF、PDGF和IGF。已在从患有病理性眼部血管发生的患者中去除的眼部组织和流体中发现了升高水平的可溶性生长因子，如血管内皮生长因子-A(VEGF)。已知包括感觉神经性视网膜和视网膜色素上皮(RPE)的各种眼部组织通过增加可导致血-视网膜屏障破裂(即，增强的血管通透性和细胞外水肿)和/或或病理性新生血管形成(NV)的VEGF表达来应答缺氧、炎症和创伤。

治疗剂在眼中的递送是具有挑战性的。由于长期维持治疗所需的反复的玻璃体内注射，因此目前的递送手段存在主要缺陷。重复的玻璃体内注射给患者带来风险和负担。眼内炎、视网膜脱离、外伤性白内障和增加的眼内压(IOP)都是玻璃体内施药途径的潜在的威胁视力的后遗症。此外，每月治疗或甚至每月监测对于患者、他们的护理者和医疗社区来说是相当大的负担，尤其是当考虑到治疗可能需要持续患者的一生时。虽然当用某些生物VEGF抑制剂的重复的玻璃体内注射治疗时，大约三分之一的患者经历改善的视力，但大多数患者仅经历降低的视力的稳定化。

当在至少一些情况下被注射到治疗装置中时，制剂可以一种或多种方式提供不够理想的稳定性。例如，在至少一些情况下，注射制剂的缓冲液可从装置释放到玻璃体中。此外，氢离子和氢氧离子在存储器和玻璃体之间的扩散可能影响装置内制剂的pH。

在至少一些情况下，具有生理pH的眼的流体(如玻璃体液)的缓冲液可进入装置并影响装置内制剂的pH，使得在至少一些情况下治疗剂的稳定性可能不够理想。

在至少一些情况下，添加以增加治疗剂的溶解度的制剂组分可如此强烈地结合治疗剂，使得在至少一些情况下靶标组织的功效可能不够理想。

鉴于上述情况，期望提供用于治疗装置的治疗剂的改善制剂，其克服了已知制剂的至少一些上述缺陷，例如具有当被植入时可在延长的时间内维持的改善的治疗剂释放。

除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的含义相同的含义。尽管类似或等同于本文所述的方法和材料的方法和材料可用于实践或测试本发明，但下文描述了合适的方法和材料。本文所提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献都以引用的方式整体并入。倘若出现矛盾，则以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和实施例仅仅是说明性的，而不意在具有限制性。

从以下的具体实施方式和权利要求将显而易见本发明的其它特征和优点。

发明内容

本公开大体上涉及在水中具有低溶解度的治疗剂的制剂。本文公开了受体酪氨酸激酶抑制剂(例如帕唑帕尼)、制剂和制备方法以及在治疗和改善眼科疾病和/或病症中的用途。

本公开提供了具有低水溶解度的治疗剂的药学上可接受的盐和一种或多种配制剂的稳定的药物制剂，其中所述药学上可接受的盐是单价盐或二价盐，并且所述一种或多种配制剂包括络合剂、增溶剂和任选的缓冲剂；其中所述治疗剂的所述盐在所述制剂的溶液中。所述治疗剂是帕唑帕尼。