[发明专利]受体酪氨酸激酶抑制剂的稳定且可溶的制剂和其制备方法

权利要求书

1.一种稳定的药物制剂，其包含具有低水溶解度的治疗剂的药学上可接受的盐和一种或多种配制剂，其中所述药学上可接受的盐是单价盐或二价盐，并且所述一种或多种配制剂包括络合剂、增溶剂和/或缓冲剂；其中所述治疗剂的所述盐在所述制剂的溶液中。

2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述治疗剂的所述药学上可接受的盐是帕唑帕尼的盐。

3.根据权利要求2所述的制剂，其中所述药学上可接受的盐是帕唑帕尼的单价卤盐或二价卤盐。

4.根据权利要求3所述的制剂，其中所述单价盐或所述二价盐是氯盐。

5.根据权利要求4所述的制剂，其中所述单价盐在高达约60mg/mL的浓度在制剂中稳定。

6.根据权利要求4所述的制剂，其中所述二价盐在高达约70mg/ml的浓度在制剂中稳定。

7.根据权利要求4所述的制剂，其中所述单价盐是冻干的所述治疗剂的单价盐。

8.根据权利要求7所述的制剂，其中用二甲亚砜(DMSO)、三氟乙醇(TFE)或三氟乙醇-水混合物冻干所述单价盐。

9.根据权利要求1所述的制剂，其中所述络合剂是选自由以下组成的组的环糊精：2-羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、随机甲基化-β-环糊精、乙基化-β-环糊精、三乙酰基-β-环糊精、全乙酰化-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、2-羟基-3-(三甲氨基)丙基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、分枝-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、随机甲基化-γ-环糊精、三甲基-γ-环糊精和其任何组合。

10.根据权利要求1所述的制剂，其中所述增溶剂是聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)。

11.根据权利要求1所述的制剂，其中所述缓冲剂是组氨酸HCl。

12.一种制备具有低水溶解度的治疗剂的药学上可接受的盐的稳定的溶液药物制剂的方法，其中所述盐是单价盐；所述方法包括(a)制备所述盐在有机溶剂中的有机溶液；(b)冻干所述有机溶液，由此制备所述治疗剂的冻干盐；(c)使增溶剂和缓冲剂溶解在水中，由此制备溶液；(d)使络合剂溶解在所述溶液中，由此制备低粘度溶液；和(e)在等于或高于约环境温度下向所述溶液中添加所述冻干盐并使它们混合，以使所述单价盐溶解在所述溶液中，由此制备稳定的溶液药物制剂。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述方法进一步包括在步骤(e)之后再添加约2倍所述量的所述络合剂并使其溶解。

14.根据权利要求12所述的方法，其中所述有机溶剂是二甲亚砜(DMSO)、三氟乙醇(TFE)或三氟乙醇-水混合物。

15.根据权利要求14所述的方法，其中在DMSO中冻干使所述治疗剂的所述盐的一种结晶形式转化为另一种结晶形式。

16.根据权利要求14所述的方法，其中如通过XRPD所确定的，所述在DMSO冻干使所述治疗剂的所述盐的晶相形式A转化为含有至少70％晶相形式G的材料。

17.根据权利要求14所述的方法，其中在TEE中的冻干使所述治疗剂的所述盐的晶相形式A转化为部分无定形相或完全无定形相。

18.根据权利要求12所述的方法，其中在制备所述稳定的溶液药物制剂期间调节pH。

19.根据权利要求12所述的方法，其中在制备所述稳定的溶液药物制剂期间不调节pH。

20.根据权利要求12所述的方法，其中所述增溶剂是聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)。

21.根据权利要求12所述的方法，其中所述缓冲剂是组氨酸HCl。