[发明专利]制备考布曲钙的方法

说明书

本发明提供了一种使用钆布醇的中间体(butrol)而不是使用高纯钆布醇制备高纯考布曲钙的新方法。本发明能够通过简单并且保护生态环境的工艺以高产率获得高纯考布曲钙，并且因此可以容易地被大量生产。

技术领域

本发明涉及一种制备考布曲钙(calcobutrol)的新方法。尤其是，本发明涉及一种通过简单的工艺来制备高纯考布曲钙的方法。

背景技术

在含钆造影剂的领域中，钆布醇(gadobutrol)以商品名加乐显(Gadovist)或Gadavist在全世界各地商业销售。

钆布醇是钆(III)和大环配体10-(2,3-二羟基-1-(羟甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(butrol)的非离子络合物，并且用于缩短临床推荐剂量下组织水中质子的弛豫时间。

然而，在大部分含钆造影剂(包括钆布醇)中，已经知道在此以钙络合物的形式使用过量的形成络合物的配体是有利的。所述钙络合物(例如通过经与来自玻璃的杂质离子再络合来储存多年)起防止游离钆从制剂中释放的作用。

由以下化学式1表示的考布曲钙是钙和10-(2,3-二羟基-1-(羟甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(butrol)的络合物，并且能够防止游离钆从钆布醇中释放，从而解决钆离子的毒性问题，并且作为添加剂(考布曲钙钠盐)包含在Gadovist中。

[化学式1]

考布曲钙的合成在文献(Inorg.Chem.1997,36,6086-6093)中详细描述。然而，在上述文献中公开的工艺没有提供具有高纯度的考布曲钙。当忠实地重现上述文献方案3的工艺时，获得通过HPLC(固定相：SHANDON的Hypersil苯基(5μm)；流动相：乙腈/硼酸盐缓冲剂(pH 8)(体积比20/100)；检测：UV检测器(200nm)；注射体积：10μL)具有大约90％纯度的物质。

与此同时，在钆布醇的合成路线中可获得的配体(butrol)不能通过结晶纯化，使得不可能获得将其直接转移至钙络合物所需的高纯度。可以通过在butrol和钆反应后在离子交换柱中纯化后非常有效的结晶获得超高纯度(99.7％)的中性钆络合物，即钆布醇。然而，由于额外的酸官能性，考布曲钙不容易纯化。因此，在纯化方面，认为由butrol直接制备考布曲钙的路线不适合。

以解决上述问题为目的，韩国专利申请公开第2011-0058746号公开了一种制备高纯考布曲钙的方法，其包括解络已经获得的钆布醇，用作原材料，除去钆离子以产生butrol，然后使butrol与钙络合。然而，上述专利的方法是有问题的，因为钆布醇在考布曲钙的合成中用作中间体，从而抵消经济效益，并且使制备工艺复杂化。

因此，需要开发一种通过简单、经济和温和的制备过程以高产率来制备高纯考布曲钙的新方法。

发明内容

技术问题

因此，本发明意欲提供一种制备考布曲钙的方法，其与包括制备高纯钆布醇然后从所述钆布醇中除去钆离子的现有考布曲钙合成法相比是简单的，并且是经济和温和的，这是因为与使用钆布醇的中间体时相比，可以以高纯度获得考布曲钙。

技术方案

为了实现本公开的目的，本公开提供了一种用于制备考布曲钙的新方法。

本公开所述的方法包括：(S1)通过使用下式2的化合物或其盐制备下式3的化合物；(S2)通过使用所述式3的化合物制备下式4的化合物；和(S3)通过使用所述式4的化合物制备下式1的化合物。

[式1]

[式2]