[发明专利]包含至少一种通过喷雾干燥得到的增加制剂稳定性的干粉的组合物

说明书

本发明涉及干粉形式的药物吸入制剂，所述制剂可以使用吸入器递送吸入施用并且具备高递送性、吸入性和稳定性。特别地，本发明涉及用于吸入使用的粉末形式的药物组合物，包含：第一粉末，其至少包括粉末(a1)，所述粉末(a1)包含按该粉末的重量计量为超过1％的活性成分或其药学上可接受的盐、按该粉末的重量计量为5～70％的亮氨酸、按该粉末的重量计量为20～90％的糖；和第二粉末，其包含第一乳糖与第二乳糖的混合物，第一乳糖的X50为35～75μm，第二乳糖的X50为1.5～10μm，第一乳糖和第二乳糖在所述混合物中的含量分别为85％～96和4％～15％。第一粉末与第二粉末的重量比为1/5～1/100，并且所述组合物具有超过60％的微细颗粒部分(FPF)和超过80％的递送部分(DF)。

本发明涉及干粉形式的药物的吸入制剂，其照此可以使用吸入器递送的方式进行吸入施用并且具备高递送性、吸入性和稳定性。

使用气雾剂制剂的吸入疗法用于将活性剂施用至呼吸道、粘膜中、气管和支气管区域中。术语气雾剂描述由气体(通常是空气)携带至治疗作用部位的颗粒或微液滴组成的制剂。当治疗作用部位涉及到肺泡和小支气管时，药物必须以空气动力学直径小于5.0μm的液滴或颗粒形式分散。

当靶标是咽区域时，较大的颗粒更适合。

适用这些治疗的病症以支气管痉挛、炎症、粘膜水肿、肺部感染等为代表。

目前，通过吸入装置达到深部的肺区域中的药物施用，所述吸入装置例如：

-喷雾器，其中药物溶解或以悬液形式分散并且以雾化液滴的形式被携带至肺；

-粉末吸入器，其能够将吸入器中存在的药物以干燥微粉化颗粒的形式递送；或

-加压吸入器，通过该加压吸入器药物再次以溶液或悬液液滴的形式由加压圆筒通过在空气中快速膨胀的惰性气体携带至深部的肺区域。

在所有这些情况下，在开发有效产品中都遇到了仍然限制通过吸入施用药物的技术问题。

从临床观点来看，理想的吸入产品应允许患者使用不同的施用方法，因为所描述的吸入器一般适合于不同类型的患者和施用状况。一般地说，喷雾器疗法普遍地为老年或儿科患者所使用，而使用干粉或加压吸入器的疗法更适合于成年人。然而，目前仍然认为使用喷雾器是有效的，因为患者在静止状态下吸入药物并且无需用力吸入，而吸入粉末需要用力吸入。相反，在加压吸入器的情况下，必须在使吸气与装置的运作协调时服用产品，以防止递送的颗粒对咽喉底部造成影响和无法达到深部的肺。

由于这些原因，这三种类型的吸入装置中使用的吸入制剂通常基本上彼此极为不同。

在用于喷雾器的产品的情况下，制剂基本上由包含作为赋形剂的盐、表面活性剂和防腐剂的溶液或悬液构成，以确保制剂的等渗性、悬液情况下的粒径分布的均匀性和防止微生物污染。

在加压制剂的情况下，组合物通常包含表面活性剂、推进剂和共溶剂。在粉末形式的吸入制剂中，赋形剂基本上由用作稀释剂的、粒径不同的乳糖组成。

一些配制约束或在一些情况下的稳定性约束限制了吸入产品的工业化开发，并且除在一些支气管扩张药和抗胆碱能活性物质中基本上以所有吸入形式存在的皮质类固醇以外，一些施用形式在市场上无法得到。这些局限是特别重要的，因为目前的呼吸疗法利用不同种类药物的组合作为最有效的技术，而且在这方面，已经能够开发仅少量皮质类固醇-支气管扩张药组合(其普遍呈吸入粉末的形式)。

关于雾化形式，让患者临时合并不同的配制的产品，所述不同的配制的产品甚至可能彼此不相容。

因此，从治疗观点来看，它有局限性，因为患者不能在不同情况下服用相同的药物，例如在家中、工作时、在旅行中和在紧急情况中。在所指出的不同情况下，患者可能被迫使用包含不同活性成分的不同制剂。