[发明专利]协同澳瑞他汀组合

说明书

发明领域

本发明涉及澳瑞他汀或基于澳瑞他汀（auristatin）的抗体-药物-缀合物(ADC)与第二种活性剂（诸如PI3K/mTOR抑制剂、MEK抑制剂、紫杉烷或其它抗癌剂）的组合。本发明还涉及通过将这些组合施用给患者来治疗异常细胞生长（例如癌症）的方法。

发明概述

在本发明的一个实施方案中，提供了一种治疗异常细胞生长（诸如癌症）的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的澳瑞他汀或基于澳瑞他汀的ADC与选自PI3K/mTOR抑制剂、MEK抑制剂、紫杉烷和其它抗癌剂的第二种药剂的组合。

癌症药物靶标mTOR以两类复合物形式存在：含有raptor亚基的mTORC1和含有rictor的mTORC2。如本领域已知的，“rictor”表示具有人基因座Sp13.1的细胞生长调节蛋白。这些复合物被不同地调节且具有不同的底物范围。mTORC2通常对雷帕霉素和选择性抑制剂不敏感。认为mTORC2通过磷酸化一些AGC激酶（诸如Akt）的C-端疏水基序来调节生长因子信号传递。在许多细胞背景下，mTORC2是Akt的S473位点的磷酸化所必需的。因而，mTORC1活性部分地受Akt控制，而Akt本身部分地受mTORC2控制。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的生长因子刺激会造成通过在两个关键位点S473和T308处的磷酸化实现的Akt活化。已经报道，Akt的完全活化需要S473和T308Active的磷酸化。Akt会以许多方式促进细胞存活和增殖，所述方式包括抑制细胞凋亡、促进葡萄糖摄取和改变细胞代谢。在Akt上的2个磷酸化位点中，认为由PDKI介导的在T308处的激活环磷酸化是激酶活性所必不可少的，而在S473处的疏水基序磷酸化会增强Akt激酶活性。在S473处的AKT磷酸化可以用作PI3K/AKT mTOR途径的组成性活化的标志物。

本发明的另一个实施方案涉及一种用于治疗对象中的癌症的方法，所述方法包括给有此需要的对象并行地施用澳瑞他汀和PI3K-mTOR抑制剂，其中所述PI3K-mTOR抑制剂选自PF-384和PF-502。

在一个优选实施方案中，所述PI3K-mTOR抑制剂是PF-384。

在另一个实施方案中提供了一种用于治疗对象中的癌症的方法，所述方法包括给有此需要的对象并行地施用澳瑞他汀和PI3K-mTOR抑制剂，其中所述PI3K-mTOR抑制剂选自PF-384和PF-502，且其中所述澳瑞他汀是下式的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或所述化合物或盐或溶剂合物的抗体-药物缀合物，其中，在每次出现时独立地，

W是

R¹是氢、C₁-C₈烷基或C₁-C₈卤代烷基；

R²是氢、C₁-C₈烷基或C₁-C₈卤代烷基；

R^3A和R^3B是以下任一种：

(i) R^3A是氢、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、C₃-C₈碳环基、C₁-C₁₀杂环基、芳基、杂芳烷基、卤素或芳烷基；且

R^3B是C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基、C₃-C₈碳环基、C₁-C₁₀杂环基、芳基、杂芳烷基、芳烷基或卤素；或

(ii) R^3A和R^3B一起是C₂-C₈亚烷基或C₁-C₈亚杂烷基；

R^4A和R^4B是以下任一种：