[发明专利]用于容纳蛋白质溶液制剂的医疗用容器

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于容纳蛋白质溶液制剂的医疗用容器、将蛋白质溶液制剂容纳于所述医疗用容器而得到的容器装蛋白质溶液制剂、将所述容器装蛋白质溶液制剂用难透氧性的包装材料进行包装而得到的包装体、及将所述包装体用具有遮光性能的包装材料进一步包装而得到的包装体。

本发明的医疗用容器能够抑制容纳于容器内的蛋白质溶液制剂含有的蛋白质中的氨基酸残基的氧化、蛋白质的高分子量化、阴离子化等，能够防止蛋白质的变性。

背景技术

一直以来，将具有生理活性的促红细胞生成素、颗粒状集落刺激因子、胰岛素、单克隆抗体、其他的蛋白质制剂制成液体状并容纳于注射器等容器而得到的容器装蛋白质溶液制剂得到了广泛应用。

在容器装蛋白质溶液制剂中，必要的是，容纳蛋白质溶液制剂的容器不会导致蛋白质的变性，并且不发生蛋白质向容器的吸附等，蛋白质保持稳定。

在医疗领域中，近年来，轻质且不易破损、操作性优异的塑料制容器取代重且容易破损的玻璃制医疗用容器而被广泛使用。

作为用于制造医疗用容器的塑料材料，可以举出聚丙烯、聚乙烯、环状烯烃系聚合物、聚氯乙烯、聚酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸酯等。这些塑料中，环状烯烃系聚合物由于透明性、耐热性、耐放射线灭菌性、耐酸碱性、低溶出性、低杂质性、低药物吸附性等优异，近年来作为医疗用容器用的材料而备受瞩目，对其尝试了各种应用，在蛋白质溶液制剂方面也不例外。

作为将蛋白质溶液制剂容纳于环状烯烃系聚合物制的容器的现有技术，将促红细胞生成素、颗粒状集落刺激因子等蛋白质的溶液制剂容纳于环状烯烃系聚合物制容器而得到的容器装蛋白质溶液制剂(专利文献1、2)、将胰岛素溶液等容纳于环状烯烃系聚合物制的容器而得到的容器装蛋白质溶液制剂(专利文献3)等是已知的。

容器装蛋白质溶液制剂中，容纳蛋白质溶液制剂的容器必须经过灭菌。由于蛋白质因加热而发生凝固、变性，因此，无法在将蛋白质溶液制剂容纳于容器后利用高压蒸汽灭菌等进行加热灭菌。因此，容器装蛋白质溶液制剂中，实施预先对容器进行灭菌处理、继而将无菌配制的蛋白质溶液制剂填充至其中的方法，作为填充前的容器的灭菌处理方法，通常采用γ射线、电子射线等放射线照射。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO 01/01754

专利文献2：日本特开2014-51502号公报

专利文献3：日本特表2001-506887号公报

专利文献4：日本特开2003-113112号公报

非专利文献

非专利文献1：“Bell.System.Tech.J.”，36,p.449-484(1957)

非专利文献2：H.M.Swartz H.M.,“Biological Application of Electron Spin Resonance”，p.121(1972)

发明内容

发明要解决的课题

在上述现有技术的基础上，本申请发明人对环状烯烃系聚合物制容器照射电子射线(放射线的一种)进行灭菌，并在灭菌后的环状烯烃系聚合物制容器中容纳蛋白质溶液制剂，由此制备容器装蛋白质溶液制剂，然后针对该制剂中的蛋白质的稳定性等进行研究，结果发现：发生了蛋白质中的氨基酸残基的氧化、蛋白质的高分子量化、蛋白质的阴离子化等蛋白质的变性。蛋白质中的蛋氨酸残基、半胱氨酸残基、赖氨酸残基、精氨酸残基等氨基酸残基的氧化、蛋白质的高分子量化、蛋白质的阴离子化等蛋白质的变性可能导致蛋白质原本的生理活性下降、丧失，因此并不理想。

进一步地，本申请发明人在对环状烯烃系聚合物制容器照射电子射线(放射线的一种)进行灭菌处理后，使用电子自旋共振装置测定构成该容器的环状烯烃系聚合物中的自由基量，结果显示高的自由基量。本申请发明人考虑，若将利用电子射线照射进行灭菌处理的环状烯烃系聚合物制容器在无菌状态下长期保存，则环状烯烃系聚合物中的自由基量可能会降低，于是将照射了电子射线的环状烯烃系聚合物制容器以无菌状态于室温下保存6个月，结果自由基量在保存1个月后大幅度降低，在保存6个月后降低至刚照射电子射线后的千分之一以下。因此，本申请发明人将蛋白质溶液制剂容纳于自由基量降低(其是由照射电子射线灭菌后进行保存而带来)的环状烯烃系聚合物制容器中，并进行了保存试验，结果尽管环状烯烃系聚合物中的自由基量大幅度降低，但出乎意料地，蛋白质中的蛋氨酸残基相当比例被氧化。需要说明的是，在构成蛋白质的氨基酸残基中，蛋氨酸残基尤其容易被氧化。