[发明专利]远程装载略微水溶性药物至脂质膜泡

说明书

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2014年8月4日提交的美国临时申请号62/033,073的利益，为了所有的目的通过引用以其整体并入本文。

发明背景

本发明涉及药物组合物、制备它们的方法和所得组合物在药物治疗中的用途的领域。药物组合物包括装载在脂质体膜泡的水性内部内的活性治疗剂。

相关技术描述

制药工业，在其寻找改善的药物时，已经产生了许多有力的化合物，其略微可溶于使得可能有生命的无处不在的溶剂水中。这些新药物的低水溶解度已经使得其难以在包括人的动物中递送它们。这已经需要可溶解略微水溶性药物以确保能够在身体中递送它们的药物递送系统。

脂质体是膜泡结构，通常由捕获水性核心的双层膜的两性分子比如磷脂组成。各种类型的脂质体的直径和形态图解在图1中。药物封装在水性核心中或交错在双层膜中。当在身体中稀释时，膜中交错的药物转移离开脂质体。重要地，封装在水性核心或在水性核心中以复合物保持的药物明显比双层中的药物保持更长。充分阐释了药物封装在水性核心中的脂质体用于药物递送的应用(D.Drummond等，J.Pharm.Sci.，(2008)97(11)：4696-4740，PMID 10581328)。

可使用用于在脂质体中封装功能化合物，尤其药物的各种装载方法。例如，亲水化合物可通过水化功能化合物和形成膜泡的脂质的混合物封装在脂质体中。该技术称为被动装载。随着纳米颗粒形成，功能化合物封装在脂质体中。可用的脂质膜泡(脂质体)产生方法满足了封装水溶性药物的大部分应用(G.Gregoriadis，Ed.，Liposome Technology，(2006)Liposome Preparation and Related Techniques，3rd Ed.)。但是，在脂质体的水性内部腔室中制造封装略微水溶性的药物(例如，水溶解度小于2mg/mL)的脂质膜泡非常困难(D.Zucker等Journal of Controlled Release(2009)139：73-80，PMID 19508880)。

被动装载亲脂和在较小程度上两性分子功能化合物比亲水功能化合物些许更有效，因为它们在脂质双层和脂质体内(内部)水性介质中分开。但是，使用被动装载，最终功能化合物与脂质比例以及封装效率通常是低的。脂质体中药物的浓度等于周围流体的并且不捕获在内部水性介质的药物在封装之后被冲洗掉。

某些亲水或两性分子化合物可使用跨膜pH-或离子-梯度装载至实施的脂质体(D.Zucker等，Journal of Controlled Release(2009)139：73-80)。该技术称为主动或远程装载。容易主动装载的化合物应能够从可横跨脂质体膜扩散的不带电形式改变为不能这样的带电形式。典型地，通过将其添加至制备的脂质体悬液，以具有更低的外侧/更高的内侧pH-或离子-梯度，装载功能化合物。经主动装载，可实现高的功能化合物与脂质质量比和高的装载效率(多达100％)。例子是抗癌药物多柔比星、柔红霉素和长春新碱的主动装载(P.R.Cullis等，Biochimica et Biophysica Acta，(1997)1331：187-211，和其中的参考文献)。

仅仅认为疏水药物能够通过膜插入经一些被动装载/装配机制装载至脂质体。Wasan等在使用胶束将微溶性试剂转移至脂质体双层的说明(US 2009/0028931)中声称“具有疏水性质的试剂可插入脂质双层并且这可通过将试剂添加至实施的脂质体实现”。

在药物高于其溶解度界限并且为沉淀形式的条件下将微溶性药物远程装载至脂质体是出人意料的事件。D.Zucker等，Journal of Controlled Release(2009)139：73-80声称“疏水的分子可聚集，并且这些聚集横跨脂质体膜具有低的通透性。因此，当非极性/极性表面积比>2.31时(图4)，药物必须具有合理的溶解度，>1.9mM，以便实现高装载，因为仅仅可溶性不带电的分子可进入脂质体。”(D.Zucker等，Journal of Controlled Release(2009)139：73-80)。

迄今为止，还未开发从沉淀用略微水溶性试剂主动装载脂质体的水性核心的方法。

附图说明

图1图解了各种类型的脂质体的直径和形态。