[发明专利]作为登革热病毒复制抑制剂的经单取代的或二取代的吲哚

说明书

本发明涉及具有化学式(I)的经单取代的或二取代的吲哚化合物，该化合物用于预防或治疗登革热病毒感染，并且还涉及所述化合物用作药物，更优选地用作治疗或预防登革热病毒感染的药物。此外，本发明涉及这些化合物的药物组合物或组合制剂，涉及用作一种药物、更优选地用于预防或治疗登革热病毒感染的组合物或制剂。本发明还涉及用于制备这些化合物的方法。

本发明涉及经单取代的或二取代的吲哚化合物、通过使用所述化合物预防或治疗登革热病毒感染的方法，并且还涉及所述化合物用作药物，更优选地用作治疗或预防登革热病毒感染的药物。此外，本发明涉及这些化合物的药物组合物或组合制剂，涉及用作一种药物、更优选地用于预防或治疗登革热病毒感染的组合物或制剂。本发明还涉及用于制备这些化合物的方法。

发明背景

通过蚊子或蜱传播的黄病毒在人中引起危及生命的感染，如脑炎和出血热。已知黄病毒登革热的四种不同的但密切相关的血清型，所谓的DENV-1、-2、-3和-4。登革热在全世界大多数热带和亚热带地区是地方性的，主要在城市和半城市地区。根据世界卫生组织(WHO)，25亿人(其中10亿儿童)处于DENV感染的风险(WHO，2002)。估计每年在世界范围内发生5000万至1亿登革热[DF]病例、50万严重登革热疾病(即登革出血热[DHF]和登革休克综合征[DSS])病例以及超过20,000例死亡。DHF已经成为流行地区中儿童之中住院和死亡的一个主要原因。总而言之，登革热代表虫媒病毒(arboviral)疾病的最常见原因。由于最近在位于拉丁美洲、东南亚和西太平洋的国家(包括巴西、波多黎各、委内瑞拉、柬埔寨、印度尼西亚、越南、泰国)中的大规模暴发，登革热病例数量在过去几年急剧上升。随着疾病传播至新的区域，不仅登革热病例的数量在增加，而且暴发往往更严重。

为了预防和/或控制与登革病毒感染相关的疾病，目前仅有的可用方法是灭蚊策略以便控制载体。虽然在针对登革热的疫苗开发中取得了进展，但是遇到许多了困难。这些困难包括被称为抗体依赖性增强作用(ADE)的现象的存在。

从一种血清型感染中恢复提供针对该血清型的终身免疫，但是仅赋予针对随后其他三种血清型之一感染的部分的和短暂的保护。在被另一种血清型感染之后，预先存在的异源抗体与新感染的登革病毒血清型形成复合物，但是不中和病原体。相反，据信促进病毒进入细胞，从而导致不受控制的病毒复制和更高的峰病毒滴度。在原发感染和继发感染两者中，更高的病毒滴度与更严重的登革热疾病相关。因为母体抗体能够容易地通过母乳喂养传递至婴儿，所以这可能是儿童比成年人更容易受严重登革热疾病影响的原因之一。

在具有两种或更多种血清型同时流通的区域(还被称为超流行地区)，严重登革热疾病的风险显著更高，这是由于经历继发性、更严重感染的风险增加。此外，在超流行性的情况下，更强毒株出现的概率增加，这进而增加登革出血热(DHF)或登革休克综合征的概率。

携带登革热的蚊子，包括埃及伊蚊(Aedes aegypti)和白纹伊蚊(Aedesalbopictus)(虎斑蚊(tiger mosquito))在地球上向北方移动。根据美国(US)疾病控制与预防中心(CDC)，两种蚊子当前在得克萨斯州南部普遍存在。携带登革热的蚊子向北传播不仅限于美国，而且也已在欧洲观察到。

尽管在过去30年做出巨大努力，但当前不存在可用于保护人免受登革病毒疾病的疫苗。主要问题是开发以相同程度提供针对所有四种血清型的保护的疫苗(四价疫苗)。此外，当前不可获得用于治疗或预防登革热病毒感染的特异性抗病毒药物。显然，对于用于预防或治疗动物中(更具体地人中)的病毒感染并且尤其是针对由黄病毒(更具体地登革病毒)引起的病毒感染的治疗剂仍然存在巨大未满足的医学需求。高度需要具有良好抗病毒效力、无副作用或低水平的副作用、针对多种登革热病毒血清型的广谱活性、低毒性和/或良好药代动力学或药效动力学特性的化合物。

本发明现在提供化合物经单取代的或二取代的吲哚衍生物，这些化合物显示针对登革热病毒的所有四种(4)血清型显示出高效活性。此外，根据本发明的这些化合物具有良好药代动力学特征，并且出人意料地这些特异性化合物显示出改进的手性稳定性。