[发明专利]度鲁特韦钠的新水合物

说明书

本发明涉及度鲁特韦钠的新水合物及其制备方法。本发明还涉及度鲁特韦钠的新晶型，其为用于制备所述新水合物之一的有用的中间体。本发明还涉及所述新水合物在生产药物组合物中的用途。最终，本发明涉及包含有效量的所述新水合物的药物组合物、包含所述药物组合物的口服剂型、用于制备所述口服剂型的方法和所述药物组合物或剂型在治疗逆转录病毒感染例如HIV‑1感染中的用途。

发明领域

本发明涉及度鲁特韦钠(dolutegravir sodium)的新水合物及其制备方法。本发明还涉及度鲁特韦钠的新晶型，其为用于制备所述新水合物之一的有用的中间体。本发明还涉及所述新水合物在生产药物组合物中的用途。最终，本发明涉及包含有效量的所述新水合物的药物组合物、包含所述药物组合物的口服剂型、用于制备所述口服剂型的方法和所述药物组合物或剂型在治疗逆转录病毒感染例如HIV-1感染中的用途。

发明背景

度鲁特韦(Dolutegravir)，化学名称为(4R，12aS)-N-(2，4-二氟苄基)-7-羟基-4-甲基-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]噁嗪-9-甲酰胺，其为1型人体免疫缺陷病毒(HIV-1)整合酶链转移抑制剂(INSTI)，指示其与另外的抗逆转录病毒药联合用于治疗HIV-1感染。销售的成品剂型(TIVICAY^TM)包含作为其钠盐的度鲁特韦，化学命名为(4R，12aS)-9-((2，4-二氟苄基)氨基甲酰基)-4-甲基-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1’，2’：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]噁嗪-7-醇酸钠，表示为如下化学通式(I)：

WO 2010/068253A1公开了度鲁特韦钠的一水合物和无水形式以及游离化合物的晶型。该申请中还提供了用于制备所述形式的方法。

WO 2013/038407 A1公开了无定形度鲁特韦钠及其制备方法。

药物物质的水合物具有特别的意义，因为它们提供用于制备具有改善的质量、活性和/或依从性的新的药物组合物的新机会。这归因于如下事实：水合物与其无水副本相比具有不同的物化特性，例如熔点、密度、习性、化学和物理稳定性、吸湿性、溶出速率、溶解度、生物利用度等，它们影响配制过程并且还影响最终的药物产品。

如果选择无水形式，则必须避免在配制过程中因水合物形成诱导的相变。这可能是特别困难的，例如原因在于使用湿法制粒与能够形成水合物的物质，如度鲁特韦钠。因此，度鲁特韦钠的稳定的水合物允许以受控方式容易地配制度鲁特韦钠，且随后还有利于储存和包装。然而，迄今为止，WO 2010/068253 A1中公开的已知的一水合度鲁特韦钠在暴露于湿气中时显示出过度吸水，而另一方面，在低于30％的相对湿度下已经脱水。

因此，对于具有改善的物化特性的度鲁特韦钠水合物存在需求，例如，在宽湿度范围内稳定的水合物，特别是在湿度升高时仅吸收少量水，而另一方面在干燥条件下也保护其晶体结构的水合物。还需要包含这些水合物的药物组合物，且由此还需要考虑到度鲁特韦钠在药物组合物中的改进的制剂的水合物。

发明概述

本发明涉及度鲁特韦钠的新水合物及其制备方法。具体地，本发明提供相应权利要求1、5和6的式(I)的度鲁特韦钠的晶型，其中优选的实施方案在从属权利要求2中举出。本发明还提供相应的权利要求3、7和8的用于其制备的方法，其中优选的方法实施方案在从属权利要求4中举出。本发明还提供权利要求9和6的用途和权利要求10的药物组合物，且优选的实施方案在从属权利要求11和12中举出。本发明还提供用于制备权利要求13的药物组合物的方法，且其优选的实施方案在从属权利要求14中举出。用于治疗用途的药物组合物在权利要求15中举出。