[发明专利]包含格隆铵的制剂、方法和设备

说明书

本申请公开了制备用于肺部给药的药物组合物的方法，其包括共喷射研磨格隆铵和硬脂酸镁，其中之后使共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁经受调节步骤，该步骤包括将共喷射研磨的格隆铵和硬脂酸镁暴露于湿度。本申请还公开了通过该方法制备的组合物。

技术领域

本发明涉及包含抗毒蕈碱剂格隆铵(glycopyrrolate)的可吸入药物组合物。特别地，本发明涉及干粉组合物，其随时间表现出优异的物理稳定性和气雾剂性能，并提供制备格隆铵的可吸入干粉制剂的改进方法。

背景技术

格隆铵是抗毒蕈碱剂，其可用于治疗诸如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘，囊性纤维化(CF)和相关呼吸系统疾病的病症。当通过吸入向患者给药时，特别是向患有例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊性纤维化(CF)和相关呼吸系统疾病的患者给药时，格隆铵也可用作心率降低剂。已知以干粉制剂的形式提供格隆铵制剂，用于使用干粉吸入器给药。通常使用格隆铵的盐，例如格隆溴铵。

格隆铵是可商购的或可以使用美国专利2956062中描述的方法制备。当颗粒是结晶的并且它们在其表面上含有很少的无定形区域时，构型最为物理稳定。

已发现格隆铵具有严重的稳定性问题，特别是在常规微粉化过程之后。

格隆铵的微粉化涉及在涉及多个高速或高能碰撞的系统中研磨相对粗的粉末原料。通常，未微粉化的格隆铵的粉末原料将以基本上大于10μm的粒度存在，典型分布类似于D₁₀>10μm，D₅₀>90μm，D₉₀>250μm。微粉化方法的主要目的是将初级粒度减小到足够小的尺寸，以便递送到呼吸道。例如，已知合适的尺寸可以是，其中通过质量或体积测量的大部分颗粒落在0.1μm至10μm的可吸入范围内，优选0.1μm至6μm，或更优选0.5μm至5μm。

通过高速或高能量微粉化而发生的多次碰撞提供了将颗粒破碎至合适尺寸所需的研磨作用。还众所周知的是，这种研磨作用还可以导致产生非晶物质，特别是在颗粒的表面上，其中颗粒彼此碰撞(如喷射研磨(jet milling)的情况)，或者与研磨介质彼此碰撞(如球磨的情况)，或者与研磨机彼此碰撞(如刀磨的情况)。这种非晶物质可以是无定形物质。

在格隆铵物质中存在的非晶或无定形区域可导致显著的物理不稳定性。

国际专利申请WO2001076575公开了用于肺部递送的药物组合物，其在控释制剂中包含格隆铵，其中在给药时，格隆铵在超过12小时的时间段内发挥其药理作用。

美国公开号US 2014/0080890公开了用作心率降低剂的格隆铵，更具体地但非排他地，其用于患有呼吸病症如慢性阻塞性肺病的患者。其公开了在增加的相对湿度(RH)下进行微粉化以减少无定形物质的形成。

国际专利申请WO2005105043公开了随时间表现出改善的稳定性的干粉组合物及其制备方法。

国际专利申请WO2008000482公开了一种制备用于吸入的具有良好稳定性的格隆铵盐(glycopyrronium salt)的干粉制剂的方法。该方法涉及：(a)将格隆铵盐与抗粘附剂一起微粉化；和(b)混合载体颗粒以形成干粉制剂。

国际专利申请WO2008000482公开了用于减少药物物质在储存期间聚集和/或附聚的趋势的方法。该方法包括将药物物质微粉化以得到小于约10μm的平均粒度，并将微粉化的药物物质在40℃至120℃之间的高温下暴露于干燥环境至少6小时。

还已经提出用加湿空气或其它气体进行微粉化可有助于减少无定形物质的产生。WO1999054048和WO2000032165都公开了研磨结晶颗粒(特别是旨在通过吸入在增加的湿度下给药的药物粉末)可以减少无定形物质的产生。WO2000032313公开了研磨高度结晶的物质，示例性地，其使用氦气或氦气和另一气体的混合物在降低的温度下研磨曲安奈德，以便减少无定形物质的形成。