[发明专利]包含亮丙瑞林并同时具有立即释放和持续释放特性的药物组合物

说明书

技术领域

本发明要求于2014年7月28日提交的韩国专利申请第10-2014-0095977号的优先权，其说明书全文通过引用纳入本申请。

本发明涉及一种药物组合物，其包含亮丙瑞林(Leuprolide)并同时具有立即释放和持续释放特性；更特别地，涉及一种药物组合物，其特征在于：相对于活性成分总量，包含0.001重量％至25重量％的立即释放的亮丙瑞林，以及75重量％至99.999重量％的包含于持续释放微球中的亮丙瑞林。

背景技术

传统上LHRH(促黄体激素释放激素)已知为GnRH(促性腺激素释放激素)，并且是一种调控脊椎动物生殖系统的下丘脑十肽(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)。其释放至正中隆起以及漏斗茎的下丘脑-垂体门脉系统的毛细血管中。通过这样的毛细血管网LHRH到达垂体前叶，并通过第二毛细血管网到达促性腺激素靶细胞。GnRH通过G蛋白偶联到磷脂酶C并通过具有7次跨膜片段的受体增加细胞内钙流动而在靶细胞的膜水平上起作用。通过其作用诱导促性腺激素FSH(促卵泡激素)以及LH(黄体化激素)的生物合成和释放。LHRH激动剂和拮抗剂被证实对以下病症有效：女性的子宫内膜炎、纤维瘤、多囊卵巢综合征、乳腺癌、卵巢癌以及子宫内膜癌、医学辅助分娩期间的下丘脑促性腺激素脱敏的治疗；以及男性前列腺增生以及前列腺癌的治疗；以及男性或女性的早熟治疗。

目前使用的LHRH激动剂是一种肽类化合物，由于其口服生物利用度低而通常需要通过静脉内或静脉内途径给药。并且LHRH激动剂作为治疗慢性疾病的药物需要长期给药。LHRH激动剂系列药物为了实现药效需要在初期迅速释放充分量的药物。

作为LHRH激动剂之一的醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)，其特征是在现有的皮下或肌肉注射时由于半衰期短而在给药后发生血浆浓度急速减少并在几小时内消失(J Pharmaceutical Sciences Vol 73 No 3 1984 pp.298-302.)。因此带来了为了保持药效而每日给药的不便，特别地，其为注射剂这一特征进一步加重了这种不便。

为了改善这种问题，开发并市售有通过1次给药持续4周以上药效的制剂(持续释放制剂)。但是尽管为了体现醋酸亮丙瑞林的药效需要使靶部位在初期释放充分量的药物，由于现有的持续制剂(持续释放制剂)的药物初期释放量少而无法满足如上所述的需求。换言之，由于醋酸亮丙瑞林在初期上升之后会抑制循环的激素水平2至4周，因此为了使亮丙瑞林起到效果，优选提高药物从递送微粒的初期释放量。根据食品和药物管理局的规定，针对亮丙瑞林，为了实现亮丙瑞林的迅速阉割效果而需要高的初期释放。

因此为了作为LHRH激动剂而展现充分的药理效果，需要一种同时满足给药初期的立即释放和给药后长时间在血液中保持规定水平的持续释放的制剂。

现有技术文献：

[非专利文献]

(非专利文献1)Hiroaki Okada et al.，Vaginal absorption of apotent luteinizing hormone-releasing hormone analogue(leuprolide)inrats IV：Evaluation of the vaginal absorption and gonadotropin responses by radioimmunoassay，J Pharmaceutical Sciences Vol 73 No 3 1984 pp.298-302.

(非专利文献2)YASUAKI OGAWA et al.Controlled Release of LHRH Agonist，Leuprolide Acetate，from Microcapsules：Serum Drug Level Profiles and Pharmacological Effects in Animals，Journal ofPharmacy and Pharmacology，1989Jul；41(7)：439-44.

发明内容

发明要解决的问题

对此，本发明人在进行可针对靶部位在短时间内释放充分量的药物，并能够以高水平持续该效果的LHRH激动剂的研究时，发现将一部分有效成分以微球形式、以特定比例包含于注射用制剂中，不仅实现了Cmax增加、Tmax缩短以及初期AUC增加，还证实了可通过1次注射而保持4周以上的药物血浆浓度，从而完成了本发明。