[发明专利]用于治疗和预防伴随认知缺陷或缺损的神经障碍以及神经变性疾病的产品

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，并且涉及包含已知的PDE抑制剂化合物和已知的HDAC抑制剂化合物的产品，并且涉及用于治疗和/或预防伴随认知缺陷或缺损的神经障碍或神经变性疾病的产品。

背景技术

轻度认知缺损的特征在于不干扰个人日常生活的记忆、语言和/或其他基本认知功能的缺陷。该病症经常演变为痴呆，痴呆的特征在于认知能力的全面恶化到干扰日常生活的程度。阿尔茨海默氏病(AD)是老年人中最常见的痴呆形式，是指不具有先兆原因(如卒中、脑外伤或酒精)的痴呆；其特征在于在脑中存在引起神经元功能障碍和细胞死亡的细胞外淀粉样蛋白斑和细胞内神经原纤维缠结。与人口老龄化相关的AD患者数量的增加使得开发新的疾病管理/治疗策略变得至关重要。

寻找有效的AD管理一直主要基于淀粉样蛋白(Aβ)假说，主要集中在减少老年斑的数量，但是到目前为止并未取得成功。现在重点关注该疾病的其他标志，例如细胞骨架tau蛋白的超磷酸化，tau蛋白是神经原纤维缠结的主要成分。

使用组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂增加组蛋白(H3和/或H4)的乙酰化，这诱导染色质重构，其与基因转录激活相关。HDAC蛋白分为四类：I类(HDAC 1-3、HDAC8)，IIa类(HDAC 4、5、7和9)，IIb类(HDAC 6和10)和IV类(HDAC 11)。中枢神经系统(CNS)中每种HDAC的表达模式及其在记忆功能中的贡献在每种亚型中都不同。

4-苯基丁酸盐(PBA)是一种HDAC抑制剂，其在Tg2576转基因小鼠AD模型中是有效的认知增强剂，其过表达突变形式的淀粉样蛋白前体蛋白(APP)。此外，PBA在这个动物模型中逆转疾病的病理学标志并恢复树突棘损失。考虑到PBA抑制I类和IIb类HDAC，所有这些数据强烈地表明HDAC抑制剂在AD中的治疗益处潜力，特别是对于I类HDAC和HDAC6。I类HDAC抑制剂通过增加组蛋白乙酰化水平来增强记忆功能，这有利于脑中的基因转录。此外，HDAC6抑制剂诱导微管蛋白乙酰化(AcTub)，这可以有助于细胞骨架稳定性和蛋白质运输。这可能在错误折叠蛋白质病症(例如AD)中起重要作用，其中HDAC6抑制剂已经显示通过减少其淀粉样蛋白前体(C99)的产生来减少淀粉样蛋白前体蛋白(APP)加工。

此外，衰老与磷酸二酯酶(PDE)的表达和活性的增加相关。因此，在一般情况下，特别是在AD中，磷酸二酯酶(PDE)是认知缺陷中的非淀粉样蛋白靶标的良好候选物。咯利普兰是一种特异性PDE4抑制剂，是第一个被证明可用于恢复AD动物模型中认知缺陷的药物。已经显示特异性磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如PDE5抑制剂：西地那非或他达拉非；和PDE9抑制剂：PF-4447943(6-[(3S,4S)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮)在不同的AD动物模型中能改善记忆性能或/和增强突触可塑性和认知功能。PDE抑制剂通过升高cAMP和/或cGMP的水平来调控信号传导通路，这可以通过直接和/或间接激活cAMP反应元件结合(CREB)而最终促进基因转录。CREB依赖性基因表达是长期记忆形成和持续性长时程增强(LTP)的基础，它们是突触可塑性和强度的指标。在海马体中，这可能通过形成新的突触连接而出现，而这些突触连接是恢复认知缺陷所需的。因此，通过激活CREB信号传导途径，PDE抑制剂可改善AD症状。此外，其他不依赖CREB的机制似乎协同作用以通过增加cAMP和/或cGMP水平来恢复AD中的认知缺损。认知性能也可以通过PDE抑制剂介导的脑血流量和/或脑葡萄糖消耗的增加而得到间接改善。

除了淀粉样蛋白负担，Tau磷酸化是AD进展的另一种组织病理学标志。重要的是，已经显示PDE5抑制剂西地那非和他达拉非在不同的AD动物模型中减少Tau磷酸化(pTau水平)。