[发明专利]靶向表面活性蛋白A受体的组合物和方法

说明书

提供了用于预防、治疗和诊断涉及表面活性蛋白受体(SPR)(包括表面活性蛋白A(SPA)的SPR)的病症的组合物和方法。包括含有SP‑R210_L和SP‑R210_S亚型的单克隆抗体的特异性结合配偶体和使用此类结合配偶体的方法。还包括单克隆抗体的片段和含有它们的融合蛋白。还提供了通过向个体施用有效量的单克隆抗体或其抗原结合片段为有需要的个体提供预防和/或治疗的方法。单克隆抗体与SP‑R210L和SP‑R210S亚型之一或两者中的表位特异性结合。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2014年7月14日提交的申请No.62/024,314的美国专利申请以及于2015年2月27日提交的申请no.62/121,830的美国专利申请的优先权，将其各自公开的内容并入本文。

技术领域

本公开大体上涉及用于预防、治疗和诊断包括巨噬细胞介导的免疫应答病症的组合物。

背景技术

表面活性蛋白A(SP-A)是肺泡空间中肺部天然免疫系统的关键组分。SP-A是肺部表面活性物质的主要蛋白成分；其参与组织大的聚集表面活性磷脂类排列于肺泡表面，并作为病原体的调理素发挥作用。SP-A掺入包括远端气道上皮细胞的肺泡内液的肺部表面活性成分的管状髓磷脂成分中。病原体衍生的分子的存在可触发表面活性脂质的重新组织并可激发在表面活性界面上的进入点处暴露SP-A以结合病原体。随后水性下相(hypophase)中的肺泡巨噬细胞可以巡逻结合SP-A调理的细菌的表面活性层的干扰区域，且SP-A在调节补体受体介导的吞噬作用中已经显示出重要作用。这方面，SP-A调节巨噬细胞的吞噬作用和宿主的促炎和抗炎反应，帮助首先根除感染并随后解决体内炎症。几种巨噬细胞受体与SP-A协调病原体和凋亡细胞的清除和肺部炎症的时间控制的能力密切相关。SP-A受体SP-R210被认为是非常规Myo18A的细胞表面亚型(Yang C.H.等人(2005)J.Biol.Chem.280,34447-34457)。Myo18A基因编码两种可变剪接SP-R210亚型，SP-R210_L和SP-R210_S。较长的230-240-kDa SP-R210_L亚型含有氨基末端的PDZ蛋白相互作用组件，其在较短的210-kDaSP-R210_S中是不存在的。SP-R210_S在成熟巨噬细胞和未成熟单核细胞中高度表达。然而，SP-R210_L仅在成熟巨噬细胞中表达。因此，出于各种原因，需要开发选择性靶向/结合不同SP-R210亚型的新型组合物和方法。本公开满足了这些和其它需要。

发明内容

本公开提供了用于预防、治疗和诊断涉及表面活性蛋白受体(SPR)(包括表面活性蛋白A(SPA)的SPR)的病症的组合物和方法。特别地，被称为SP-R210的SP-A受体通过巨噬细胞表达为至少两种亚型，即SP-R210L和SP-R210_S亚型，SP-R210_L亚型在例如肺泡巨噬细胞中占有优势。本公开包括SP-R210_L和SP-R210_S亚型的新型特异性结合配偶体和使用此类结合配偶体的方法。

一方面，本公开包括单克隆抗体或其抗原结合片段，其中该单克隆抗体由图14中描述的杂交瘤制备。在实施方案中，该单克隆抗体或其抗原结合片段具有与图14的杂交瘤制备的单克隆抗体相同的特异性，但是该单克隆抗体或其抗原结合片段是以重组方式制备的。在某些实施方案中，将该单克隆抗体或其抗原结合片段提供为药物制剂。