[发明专利]单环吡啶衍生物的盐及其晶体

说明书

本发明提供了可以用作药品的活性药物成分的盐，该盐包括由选自琥珀酸和马来酸组成的组的有机羧酸和由化学式(I)表示的化合物；或该盐的晶体。

技术领域

本发明涉及具有FGFR抑制作用的单环吡啶衍生物的盐及其晶体。

背景技术

FGF(成纤维细胞生长因子)被称为生长因子，用于控制各种多种生理机能诸如细胞生长、细胞迁移、细胞浸润、细胞存活、分化诱导、伤口愈合以及血管生成。

FGF通过FGF受体(FGFRs：FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)(即受体酪氨酸激酶)控制不同的生理机能。每个FGFR包含一个胞外域、一个跨膜域以及一个胞内酪氨酸激酶域的三个类型的域。当一个FGF结合到一个FGFR的胞外域时，该受体的一个二聚物形成。此后，该胞内酪氨酸激酶被激活，并且然后主要通过一个MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)/ERK(胞外信号调节激酶)通道或一个PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)/Akt通道传送胞内信号。

同时，已经报道了不同的癌症诸如乳腺癌、膀胱癌、EMS(8p11骨髓增生综合征)、胃癌、子宫内膜癌以及前列腺癌是由FGF/FGFR信号异常伴随FGF产生增强、FGFR基因扩增、FGFR过量表达、FGFR融合蛋白产生、FGFR突变以及类似情况的诱导引起的结果(非专利文献1)。此外，以下各项已被报道为伴随着FGF/FGFR信号异常的癌症：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、肉瘤、结肠癌、黑色素瘤、成神经胶质细胞瘤、星形胶质细胞瘤、以及头颈癌(非专利文献2和3)、甲状腺癌(非专利文献4)、胰腺癌(非专利文献5和6)、肝癌(非专利文献7)、皮肤癌(非专利文献8)、肾癌(非专利文献9)、以及肺鳞状细胞癌等(非专利文献10、11、和12)。

另外，该FGF/FGFR信号是内皮细胞中主要的血管原性信号之一，连同VEGF(血管内皮生长因子)/KDR(含激酶插入区受体)信号，并且被报道参与肿瘤基质细胞(成纤维细胞)和癌细胞之间的相互作用中(非专利文献1)。

因此，靶向FGF/FGFR信号的FGFR抑制剂预期充当一种抗肿瘤药，基于它的对抗信号异常的抑制作用和它的对抗血管原性信号的抑制作用，对抗伴随FGF/FGFR信号异常的癌症。最近，已报道了一种被认为是不易被另一种信号的对抗效应所影响的选择性的FGFR抑制剂，诸如对抗FGFR1、FGFR2或FGFR3的选择性的FGFR抑制剂，其在结构上明显不同于本发明的化合物。然而，在作为用于人类的抗肿瘤药物的开发中，该选择性的FGFR抑制剂落后于一种同时靶向FGF/FGFR信号和VEGF/KDR信号两者的抗肿瘤药，并且还未在市场上推行(非专利文献13和14，专利文献1和2)。专利文献3披露了嘧啶衍生物但未披露对抗FGF/FGFR信号的信号异常的抑制作用。专利文献4披露了抑制由VEGF和FGF诱导的血管生成的吡啶衍生物或嘧啶衍生物。然而，这些文献都没有披露本发明的这些化合物。

引用清单

专利文献

专利文献1：国际公开号WO 2008/075068

专利文献2：国际公开号WO 2006/000420

专利文献3：国际公开号WO 2002/032872

专利文献4：国际公开号WO 2004/020434

非专利文献

非专利文献1：尼古拉斯(Nicholas)等人，“成纤维细胞生长因子信号转导：从发育到癌症(Fibroblast growth factor signalling：from development to cancer)”，《自然癌症综述》(Nature Reviews Cancer)，2010；10：116-129