[发明专利]替诺福韦盐

说明书

本发明涉及具有化学式1的结构的新的替诺福韦乙二磺酸盐。

技术领域

本发明涉及新的替诺福韦盐。

背景技术

替诺福韦富马酸盐(TDF，tenofovir disoproxil fumarate，或称为富马酸替诺福韦酯)是化学名为9-[2-(R)-[[双[[(异丙氧羰基)氧基]甲氧基]磷酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐 (1:1)的化合物，是在吸收时待水解的前药，并且是可用于治疗HIV-1感染和慢性乙型肝炎的膦酰基甲氧基核苷酸类似物。

TDF被批准作为用于治疗AIDS的治疗剂，然后被美国食品和药物管理局批准作为用于治疗乙型肝炎的治疗剂。替诺福韦是TDF的活性代谢物，在对拉夫米定(Zeffix)有耐受性的患者中具有高的抑制乙型肝炎病毒DNA的能力，并且是属于如由美国食品和药物管理局 (FDA)分类的妊娠B类(这是在动物研究中被发现没有胎儿风险的药物)的抗病毒剂，用于评估由药物造成的胎儿损伤的风险。

然而，已知确保替诺福韦的物理化学稳定性是困难的。如在已公开的文献(Pharmaceutical Research,2001,18,234-237；Pharmaceutical Research,2000,17,1098-1103)中所报导的，替诺福韦在水的存在下水解得到甲醛，然后经过与替诺福韦的N6-胺基进行缩合反应，从而产生作为杂质的替诺福韦二聚体。

通常，为了预期药物的一致效应，不仅在药物制造后必须防止活性成分的量的分解，而且在其储存期间要防止活性成分的量的分解，并且此外，杂质或在相同时期内作为活性成分降解产物的相关物质的量的增加必须被抑制。因此，防止杂质掺入药物被认为在药物的质量控制方面非常重要。

对于各国关于纯度测试的官方汇编规定，韩国药典在纯度试验部分对相关物质有单独的规定以及美国药典对“普通杂质”有规定，其中将相关物质的总量设定为2.0％以下，或者其中在药品的各文章中根据各药物的相关化合物和色谱纯度调节相关物质的量。此外，欧洲和英国药典规定了相关物质，并且日本药典在纯度测试中规定了相关物质及其含量。

因此，本发明人已经研究了新的盐，其即使在长期储存时能够使相关物质的产生最小化并使溶解度最大化，同时表现出等于或优于常规替诺福韦富马酸盐的物理化学性质，引领了使用乙二磺酸盐的新的替诺福韦乙二磺酸盐的开发。

公开

技术问题

因此，本发明旨在提供一种新的替诺福韦盐化合物，其具有与替诺福韦富马酸盐相同或更好的物理化学性质，可以即使在长期储存时也能使相关物质的产生最小化，并且可以使溶解度最大化。

技术方案

本发明提供了由以下化学式1表示的替诺福韦乙二磺酸盐。

<化学式1>

9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧羰基)氧基]甲氧基]磷酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤半乙二磺酸盐

在本发明的一个实施方案中，所述化学式1的化合物可以是半乙二磺酸盐，其中替诺福韦和乙二磺酸盐以1:0.5的摩尔比结合。

在本发明的另一个实施方案中，所述化学式1的化合物可具有以下¹H核磁共振(NMR) 峰：¹H NMR(500MHz,DMSO)8.44(s,1H),8.33(s,1H),5.54-5.45(m,4H),4.82-4.77(m,2H), 4.38-4.35(dd,1H),4.25-4.4.21(dd,1H),4.01-3.90(m,3H),2.67(s,2H),1.23-1.22(d,12H),和 1.09-1.08(d,3H)ppm。