[发明专利]抗MUC1抗体或其抗原结合片段及其用途

说明书

本发明提供：展现对具有在癌症细胞以高水平表达的糖苷结构的MUC1的特异性的抗体；制备该抗体的方法；和使用该抗体用于诊断以及预防和/或治疗癌症的新工具和方法。本发明的抗体是针对人MUC1的单克隆抗体，其中所述抗体特异性识别具有人MUC1串联单元且进一步在该人MUC1串联单元的氨基酸序列中的任意苏氨酸或丝氨酸上具有O‑连接糖苷核心核心O(Tn)的糖肽。一种检测人体液样品中MUC4的方法。包括该单克隆抗体的试剂盒。用于预防和/或治疗恶性肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包含该单克隆抗体作为活性成分。

技术领域

本发明涉及抗MUC1抗体，或其抗原结合片段，及它们的用途。更具体地，涉及针对MUC1糖肽的抗体，或其抗原结合片段，以及涉及采用其的用于恶性肿瘤的诊断技术和预防和/或治疗技术。

相关申请的交叉引用

该申请要求2014年4月28日提交的日本专利申请号2014-92299的优先权，其整体明确通过引用并入本文。

背景技术

“MUC1”是一类粘蛋白糖蛋白。其包含由MUC1基因(MUC1)编码的核心蛋白和许多通过O-型糖链键与核心蛋白键接的糖链。粘蛋白具有的形式有分泌的粘蛋白，其由上皮细胞等产生，以及膜结合的粘蛋白，其包含疏水跨膜部分且和细胞膜结合。MUC1是上皮细胞的膜结合的粘蛋白，其存在于正常细胞中在乳腺细胞远端表面，存在于乳脂肪滴中，以及存在于多种腺体上皮细胞中，例如在胰腺和肾中(非专利文献1)。其分子量大于或等于400kDa，其中50％由O-键-类型糖链组成。该糖蛋白包含短的N端区域，含串联重复(其25％由具有羟基基团的氨基酸表征)的中央区域，含31个氨基酸的跨膜区域，以及在胞质侧的短C端区域。含有中央区域的胞外区域在许多情况下被切掉并释放。每个串联重复(串联单元)包含20个氨基酸(Pro-Asp-Thr-Arg-Pro-Ala-Pro-Gly-Ser-Thr-Ala-Pro-Pro-Ala-His-Gly-Val-Thr-Ser-Ala)，具有五个可以由O-糖链修饰的位点。等位基因之间所述串联重复的数目可以在20至125个变化，因此该区域称作可变数目的串联重复(VNTR)。VNTR区域具有大小多态性，其中所表达的重复的数目具有遗传学个体差异。已知基于特定氨基酸遗传突变的四种类型的序列多态性。在该序列多态性中，从Pro-Asp-Thr-Arg(PDTR)至Pro-Glu-Ser-Arg(PESR)的突变的频率高(非专利文献)。

已知MUC1在许多癌症中过表达，例如乳腺癌、前列腺癌、肝细胞癌、胰腺癌、结肠癌和卵巢癌。具体而言，在乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌中观察到90％或更多的过表达。此外，升高的MUC1表达伴随着多种癌症不良预后，血液中MUC1的浓度在癌症患者中升高(非专利文献1)。