[发明专利]包含第一生物降解性微珠及第二生物降解性微珠的化疗栓塞用组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及以规定比例包含具有不同的抗癌剂释放特性的第一生物降解性微珠及第二生物降解性微珠的化疗栓塞用组合物及其制备方法。

背景技术

近来，随着影像技术的发展，可以找出隐藏在体内的癌肿的准确位置，并利用放射线照射、内窥镜手术等的多种方法来去除癌肿。但是，即使准确地发现癌肿的位置，也存在因癌肿扩散至整个脏器或紧贴于其他脏器等的多种原因，而无法通过手术来去除的情况。肝癌、胰腺癌等的情况即使被发现，也无法通过手术来进行根治的情况较多。

目前，化疗栓塞术(Transarterial Chemoembolization，TACE)作为在肝肿瘤的治疗中最为广泛施行的手术之一，是一种找出向肝肿瘤提供营养的动脉，并将抗癌剂进行给药之后闭塞血管的治疗方法。肝组织利用经过小肠及大肠等的门静脉(portal vein)和从大动脉直接延伸形成的肝动脉接收氧气和营养，正常的肝组织是主要从门静脉中接收血液，肿瘤组织是主要从肝动脉中接收血液。因此，若在向肿瘤供给营养的肝动脉上将抗癌剂进行给药之后闭塞血管，则在不损伤正常肝组织的情况下，可以选择性地仅使肿瘤坏死。这种治疗方法没有与癌肿的发展程度相关的约束，因此具有适用范围广、对治疗对象的限制少等的诸多优点，因此目前在提高肝癌的治愈率的方法中做出了最大贡献。化疗栓塞术先在位于腹股沟的股动脉插入导管，来接近肝动脉之后，通过注射血管造影剂来取得肿瘤的位置、大小及血液供给状态等的治疗上所需的信息，当确定治疗方针时，将具有约1mm左右厚度的细管插入于导管，并找出靶动脉之后进行手术。

目前，在临床上应用最频繁的代表性的方法为利用碘油的肝动脉栓塞法，并且具有很多有关利用这些方法的专利技术方面的报道。由于碘油大量包含作为组成成分的碘，因而具有可进行电子计算机断层扫描(Computed Tomography，CT)影像的优点，由此为手术提供了方便。但是，存在为了载入阿霉素而在手术之前需要将溶解有药物的注射液和油状的碘油进行振荡来混合的缺点。并且，据有关临床上的报道有手术之后，溶解在水中的阿霉素未被积累在肝癌部位，急速地流向全身血液，因此不仅未能得到充分的抗癌效果，而且患者对药物的副作用也相当大。

在美国专利7，442，385号中叙述了如下的方法，即，通过交联聚乙烯醇(poly vinyl alcohol，PVA)来制备微尺寸的颗粒之后，利用电引力在微珠的表面吸附作为抗癌剂的阿霉素，并向肝癌部位传递，从而同时实现抗癌剂的持续性释放和栓塞效果。为此，在交联聚乙烯醇的过程中，在交联末端上与作为阴离子单体的2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸(2-acrylamido-2-methylpropane sulfonic acid，AMPS)形成共价键，来改质聚合物，由此可吸附如阿霉素等的阳离子药物。但是，在利用聚乙烯醇的肝动脉栓塞术中，由于形成交联的聚乙烯醇在体内中未被分解，因此肝肿瘤坏死之后，因聚乙烯醇微珠以非特定的方式进行扩散而引起炎症，或者更为担心的是，在沿着血管扩散至其他脏器的情况下，会引起脑血栓等的问题。因此，需要可同时取得作为可以改善问题的抗癌传递系统的功能和血管栓塞功能的药物传递体。

根据这种需求，本发明的发明人曾开发了解决以往的癌症局部治疗用微珠存在的问题的白蛋白/右旋糖酐硫酸酯微珠(韩国专利申请第10-2013-0139303号)及白蛋白/糖胺聚糖微珠(韩国专利申请第10-2013-0139304号)。上述微珠是由生物相容性材料的白蛋白和阴离子性高分子制备而成，因此当适用于人体时具有安全性，由此可以有效闭塞向肝肿瘤供给营养的血管的同时，并且释放吸附在微珠的表面的抗癌剂，因此可有效控制肿瘤的生长。

另一方面，每个微珠的化疗栓塞用微珠的药物洗脱特性具有差异，目前因缺乏临床结果，因而实际情况为，对于洗脱速度快为有效还是洗脱速度慢为有效的统计结果还欠妥。进而，理所当然地需要有关肿瘤的大小及癌肿的发展程度的药物的释放速度的调节。

在本发明的说明书全文中，参照了大量的论文及专利文献，并标记了其引用。被引用的论文及专利文献的公开内容是以全文的形式作为参照来插入于本发明的说明书中，由此更加明确地说明了本发明所属的技术领域的水平及本发明的内容。

发明内容

技术问题