[发明专利]一种含10％以上D型异构体的缬沙坦的精制方法

说明书

本发明涉及一种含10％以上D型异构体的缬沙坦的精制方法，该方法包括在含10％以上D型异构体的缬沙坦中加入溶剂溶解，然后加入一定量的无机碱，成盐后有固体析出，过滤后得到滤液，滤液蒸除掉有机溶剂；滤液调酸，使用有机溶剂提取，浓缩大部分有机溶剂后，冷却析晶，得到产品。使用该方法可使产品异构体为0.5％以下，收率高达40％以上，适合工业化生产。

本申请要求于2014年2月21日提交中国专利局的申请号为201410063384.1发明名称为“一种含10％以上异构体缬沙坦的精制方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用并入本申请中。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种含10％以上D型异构体的缬沙坦的精制方法。

背景技术

缬沙坦(Valsartan)是一种口服有效的特异性的血管紧张素II(AT1)受体提起拮抗剂，化学名N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，它选择性地作用于AT1受体亚型，阻断Ang II与AT1受体的结合(其特异性拮抗AT1受体的作用大于AT2受体约20,000倍)，从而抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。

缬沙坦(Valsartan)在合成过程中受到反应条件的影响部分产物会消旋得到非药用构型D型缬沙坦。生产中通过析晶方式得到异构体少的缬沙坦，同时析晶结束后母液中异构体高达10％以上、甚至达到20％以上、乃至达到30％以上(HPLC检测面积归一法)，目前没有文献很好的从异构体这么高的母液中回收药用构型的缬沙坦。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含10％以上、甚至20％以上、乃至30％以上D型异构体的缬沙坦的精制方法，该方法包括以下步骤：

1)在含10％以上D型异构体的缬沙坦中加入溶剂溶解，然后加入一定量的无机碱，成盐后有固体析出，过滤后得到滤液，滤液蒸除掉有机溶剂；

2)滤液调酸，使用有机溶剂提取，浓缩大部分有机溶剂后，冷却析晶，得到产品。

在该方法中，步骤1)中所用的溶剂选自乙腈/水、丁酮/水、丙酮/水、甲醇/水、四氢呋喃/水中的任意一种、优选为甲醇/水、四氢呋喃/水、丁酮/水中的任意一种；所用的无机碱选自NaOH、KOH、LiOH·H₂O、Ba(OH)₂·8H₂O、Ca(OH)₂中的任意一种或其组合。本领域技术人员知道，所使用的无机碱并不限于此，只要能够实现本发明的无机碱均可使用。

步骤1)中所用的溶剂的量与缬沙坦的比例为1.0～8.0ml/g、优选为1.0～5.0ml/g、更优选为1.0～3.0ml/g；所用的无机碱与缬沙坦的摩尔比为1.1～5、优选为1.1～3.0、更优选为1.1～1.8；所述混合溶剂中水的量与缬沙坦的比例为1.0～10.0ml/g、优选为2.0～10.0ml/g、更优选为1.0～5.0ml/g、甚至更优选为1.0～2.0ml/g。发明人发现，在上述优选范围内实施本发明，对于反应体系是有利的。

在该方法步骤2)中所用的酸可为任意无机酸或有机酸，即可选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸以及甲酸、乙酸、乙二酸等有机酸中的任意一种或其组合；所用的有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷中的任意一种或其组合。

步骤2)中调酸范围为pH调至0.5～4.0。

本发明提供的精制方法具有显著降低D型异构体的优点，一次精制可将D型异构体有效降至0.5％以下，且收率高达40％以上，回收成本低，最重要的是使得从高含量异构体的缬沙坦中回收药用构型的缬沙坦得以实现。