[发明专利]2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛的游离碱的结晶多晶型物

说明书

背景

2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛是具有以下化学式的化合物：

镰状细胞疾病是红血细胞的一种障碍，特别是发现于非洲和地中海血统者之中。镰状细胞疾病的基础发现于镰状血红蛋白(HbS)，它相对于血红蛋白(Hb)的普遍肽序列包含点突变。

血红蛋白(Hb)将氧分子自肺部向全身的组织和器官运输。血红蛋白通过构象变化结合并且释放氧。镰状血红蛋白(HbS)包含点突变，其中谷氨酸被缬氨酸替换，允许HbS变得容易聚合以给出其特征为镰刀形状的包含HbS的红血细胞。这些镰状细胞还比正常红血细胞更具有刚性，并且它们对弹性的缺乏可能导致血管的阻塞。对于可治疗由Hb介导的或由异常Hb如HbS介导的障碍的治疗剂存在着需要，例如2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛。

当用于治疗人类时，重要的是一种治疗剂，像2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛或其盐的结晶形式随着时间的过去以及在该药剂的不同制造批次中保留其多晶型稳定性和化学稳定性、溶解度、以及其他物理化学特性。如果这些物理化学特性随着时间的过去并且在批次中变化，则治疗有效剂量的给药是个问题，并且可导致毒性副作用或治疗无效，尤其是在特定的多晶型物在使用之前分解为较低活性、无活性、或毒性化合物时。因此，选择稳定的、可重复制造的、并且具备有利于其作为治疗剂使用的物理化学特性的结晶剂形式是重要的。

然而，本领域仍然不能预测药剂的哪种结晶形式将具有所希望的特性的组合并且将适合于人类给药，以及怎样制造处于这样的结晶形式的这种药剂。

概述

非溶剂化物

本发明部分地产生于这样的发现，即，化合物1的HCl盐歧化或失去HCl，以及化合物1的HCl盐在水中的歧化产生游离碱，并且在暴露于提高的湿度下、伴有湿磨、以及与水直接接触(例如，浆料)时歧化变得容易。在用水进行沉淀时，化合物1的硫酸盐也从某些溶剂如二甲基亚砜和甲醇中歧化。在暴露于干燥条件的数小时之内，HCl的挥发是明显的。例如，在30℃下在12小时之内观察到游离碱的部分转换。因此，化合物1的游离碱提供了相比于相应的HCl或硫酸盐和此类其他盐更稳定的化学实体。

现在已经发现，2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(或化合物1)，即，化合物1的游离碱，可以一种或多种结晶非溶剂化物形式获得，其中几种在这里被称为结晶形式I、结晶形式II和物质N。在优选的实施例中，化合物1的游离碱是结晶非溶剂化物，如结晶无水形式。化合物1的游离碱可以从其相应的盐形式如化合物1的HCl盐获得。

鉴定了该游离碱的三种无水结晶形式，称为游离碱形式I、II、和物质N。已经发现游离碱形式I的成核作用通常首先从浆料发生。延长浆化时间可以引起游离碱形式I转化为游离碱形式II，游离碱形式II相对于形式I是在热力学上更稳定的相。进一步发现，游离碱物质N在室温下相对于形式I和II可以是更稳定的。

发现游离碱物质N与形式II互变相关，并且在特定的转变温度(在本文中估计接近40℃-42℃)下将可逆地转化。在该转变温度以上时，游离碱形式II相对于形式I和物质N显得是最稳定的形式。因此，在40℃以下的操作温度下，例如，在30℃时，化合物1的游离碱主要以物质N存在，可以有一定的残留的形式II。因此，在40℃以上的操作温度下，例如，在50℃时，化合物1的游离碱主要以形式II存在，可以有一定的残留的物质N。在40℃，在物质N与形式II之间几乎不见可察觉的转换。对于在某些溶剂中的游离碱的浆料和处于固态者而言，这被考虑为是真实的。在一个实施例中，化合物1的一种或多种结晶游离碱形式在适合于制造和储存这些结晶形式的条件下未经历多晶型转化。

形式I