[发明专利]一种帕瑞昔布钠的制备方法

说明书

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠的制备方法，将苯甲醛肟(化合物Ⅰ)与1‑苯基‑1‑丙炔(化合物Ⅱ)，在催化剂和缚酸剂存在下，发生加成反应构建异恶唑环，得到帕瑞昔布钠中间体(化合物Ⅲ)；化合物Ⅲ发生磺化、磺酰化反应得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ与丙酸酐反应后成盐得到帕瑞昔布钠(化合物Ⅴ)。本发明创新性地采用偶极环加成反应制备化合物Ⅲ，使用安全低毒、性质相对稳定的常用试剂氯磺酸和氨水进行磺酰化反应，具有反应条件温和、操作合理、选择性高、产品质量高等优点；反应中所用原辅料价格低廉，降低了生产成本。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠的制备方法。

背景技术

注射用帕瑞昔布钠是由法玛西亚(Pharmacia)公司研制成功的全球第一个可静脉给药和肌肉注射的特异性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，于2002年4月在欧洲获准上市，2008年进口在中国上市，商品名“特耐”，规格为40mg和20mg。帕瑞昔布作为全球第一个注射用COX-2抑制剂，镇痛疗效好，同时具备抑制超敏、根除疼痛的独特优势，契合镇痛新模式，推动镇痛新理念，满足临床需求，有望成为术后基础用药，使更多的患者享受到无痛手术，从而为术后镇痛提供更优选择。

帕瑞昔布是伐地昔布的前体药物。伐地昔布在临床剂量范围是选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，环氧化酶参与前列腺素合成过程。现已发现存在COX-1和COX-2两种异构体。研究显示COX-2作为环氧化酶的异构体由前-炎症刺激诱导生成，从而推测COX-2在与疼痛、炎症和发热有关的前列腺素样递质的合成过程中发挥最主要作用。COX-2还被认为与排卵、受精卵植入、动脉导管闭合，肾功能调节以及中枢神经系统的功能(诱导发热、痛觉及认知功能)有关。此外，COX-2还有助于溃疡愈合。已发现COX-2存在于人体胃部溃疡组织的周边，但尚未确定COX-2与溃疡愈合之间的相关性。

对血管栓塞的高危患者而言，一些有COX-1抑制作用的非甾体类抗炎药和COX-2选择性抑制剂之间的抗血小板活性具有临床显著差异。COX-2选择性抑制剂降低组织(包括内皮组织)前列腺素的生成，但对血小板血栓烷素没有影响。尚未确立上述观察结果的临床相关性。

帕瑞昔布钠中文化学名称：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐；分子式：C₁₉H₁₇N₂O₄SNa；分子量：392.40；CAS登记号:198470-85-8，结构式如下：

帕瑞昔布钠结构是苯磺酰胺的钠盐，从结构上看有二苯基取代的环和一个杂环。合成的关键是杂环的生成。通过查阅文献，我们发现帕瑞昔布钠的合成方法比较多，并且大部分合成路线通过化合物Ⅲ(5-甲基-3,4-二苯基异恶唑)，区别主要集中在化合物Ⅲ的合成方法不同。目前现有文献报道的化合物Ⅱ路线主要有两种起始原料：二苯乙酮或者1-苯基-2-丙酮。

其合成路线主要有以下几种：

方法一，文献WO2005123701采用二苯乙酮为原料，与四氢吡咯反应得到中间体2，经乙酰化得到中间体3，环合反应得到中间体4，中间体4三氟乙酸脱水，得到重要中间体5(即化合物Ⅲ，5-甲基-3,4-二苯基异恶唑)。然后经过磺酰化、氨化反应得到中间体6(伐地昔布)，最后丙酰化、成盐得到帕瑞昔布钠。如下：

路线二，文献CN102329277同样采用二苯乙酮为原料，先经过磺酰化反应得到中间体8，然后乙酰化、环合得到中间体10，经过磺酰化、氨化反应得到中间体6伐地昔布，最后经丙酰化、成盐反应得到最终产品帕瑞昔布钠，合成路线如下：

路线三，文献WO2005/085218以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑中间体5为起始原料，加入发烟硫酸进行磺化反应，然后成磺酸钠盐，经过酰氯化、氨化得到伐地昔布中间体6，合成路线如下：