[发明专利]一种含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂及其制备方法，该制剂含有β‑环糊精及其衍生物和氨基酸。该含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂中富马酸沃诺拉赞的溶解度高，稳定性好，产生降解杂质少，更易于制备成小容量注射剂，用小体积即可达到用药剂量需求，可以减少包材的使用，便于包装和运输。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂及其制备方法。

背景技术

富马酸沃诺拉赞的化学名称为-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺，分子式为C₁₇H₁₆FN₃O₂S.C₄H₄O₄，结构式如下：

富马酸沃诺拉赞(TAK-438)属于钾离子(K+)竞争性酸阻滞剂(p-CAB)的新一类抑制剂，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K+对H+-K+-ATP酶(质子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强效、持久的胃酸分泌抑制作用。

富马酸沃诺拉赞目前上市的剂型为片剂，根据日本武田制药在医药品医疗器械综合机构(pMDA)递交的富马酸沃诺拉赞片的研究资料表明，沃诺拉赞的富马酸盐在酸性水溶液中溶解性较差，在酸中易于与有机酸发生反应，并且在中性或碱性环境中也不稳定。此外，有文献(CN104582687A)进一步公开了当与沃诺拉赞成盐的有机酸游离到液体中时，会与沃诺拉赞结构中的仲氨基进行共价反应，得到类似物形式的加合物。CN104582687A提供了一种稳定的液体制剂，该液体制剂中通过加入金属卤化物，调节pH范围为3.0－5.0，从而提高液体制剂的稳定性，但是这种方法获得液体制剂中富马酸沃诺拉赞的最大溶解度仅为1-2mg/ml左右。

发明内容

为了解决含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂溶解度低和稳定性差等技术问题，本发明提供了一种溶解度高、稳定性好、制备工艺简单的含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂，以及其制备方法等，该液体制剂中富马酸沃诺拉赞的溶解度高，稳定性好，产生降解杂质少。其中所述含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂中含有β-环糊精及其衍生物和氨基酸。

上述含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂中，所述β-环糊精及其衍生物与氨基酸的摩尔质量比为3.5:1～0.5:1；优选2:1～1:1。

上述含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂中，所述富马酸沃诺拉赞在液体制剂中的浓度为0.1～120mg/ml；优选为1～100mg/ml，更优选10～20mg/ml。

上述含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂中，所述β-环糊精及其衍生物在液体制剂中的浓度为1～400mg/ml；优选为20～200mg/ml,更优选为40～100mg/ml。

上述含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂中，所述氨基酸在液体制剂中的浓度为1～200mg/ml；优选为12～100mg/ml，更优选为24～60mg/ml。

上述含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂中，所述液体制剂pH值为3.0-8.0，优选为4.0-7.0，更优选为5.0-6.0。

含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂，本发明在实际试验中发现，在控制好β-环糊精及其衍生物与氨基酸的质量比后，β-环糊精及其衍生物为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2,6-二甲氧基-β-环糊精中的一种或多种时均能有效增加沃诺拉赞的溶解度，同时提高其稳定性，其中β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精中的一种或两种甚至是多种组合在一起时效果更好，当为磺丁基醚-β-环糊精其效果更好。含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂氨基酸为精氨酸、赖氨酸、组氨酸、天冬氨酸中的一种或多种时更能提高溶解度和稳定性，为精氨酸时效果更优。