[发明专利]一种头孢哌酮酸的合成方法

说明书

本发明公开一种头孢哌酮酸的合成方法，包括以下步骤：在三氟化硼乙腈催化下，以7‑ACA和1‑甲基‑5‑巯基四氮唑为原料反应制得7‑ACT；将7‑ACT溶解于乙腈与N，O‑(双)三甲基硅烷基乙酰胺的混合液中，得7‑ACT氨基烷基化物溶液；将HO‑EPCP、有机溶剂和催化剂混合，反应温度为‑25～‑20℃，加入三氯氧磷进行反应，反应溶液中HO‑EPCP残留量≤0.5%，视为反应完全，制得HO‑EPCP酰氯化物溶液；将7‑ACT氨基烷基化物溶液与HO‑EPCP酰氯化物溶液混合反应，反应后加入小苏打水溶液，静置分层，取下层料液经过滤后，加水结晶、过滤、洗涤、干燥即得头孢哌酮酸。本发明方法简单、产品收率高、中间体稳定。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢哌酮酸的合成方法。

背景技术

头孢哌酮钠是日本富山化学工业公司研制发现的第三代头孢菌素，具有抗菌谱广、抗菌作用强等特点，对β-内酰胺酶耐受性强，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有作用，用于治疗呼吸道感染症、胆道感染症、妇产科感染症、外科感染症等，进入体内后经非特异性酯酶水解为头孢哌酮发挥作用。

头孢哌酮酸(Cefoperazone)，化学名称为 7-(((4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪基)甲酰氨基)(4-羟基苯基)乙酰氨基)-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2-甲酸，是合成头孢哌酮钠的原料，其结构式为：

目前，头孢哌酮酸的合成方法主要有酰氯法、混合酸酐法、硫酯法、氨基取代基分布缩合法，现有的合成方法存在原料成本高、酰氯化物中间体不稳定、产品收率低、反应条件苛刻、产品质量差等缺陷，不利于大规模工业化生产。

发明内容

本发明目的旨在于提供一种头孢哌酮酸的合成方法。

基于以上目的，本发明采取以下技术方案：

一种头孢哌酮酸的合成方法，包括以下步骤：

（1）在三氟化硼乙腈催化下，以7-ACA和1-甲基-5-巯基四氮唑为原料反应制得7-ACT；

（2）将步骤（1）的7-ACT溶解于乙腈与N，O-(双)三甲基硅烷基乙酰胺的混合液中，得7-ACT氨基烷基化物溶液，所述乙腈、7-ACT和N，O-(双)三甲基硅烷基乙酰胺的用量比为70～90 ml:13～15 g: 13～15 g，使得7-ACT中的氨基和羧基基团得以保护；

（3）将HO-EPCP、有机溶剂和催化剂混合，加入三氯氧磷进行反应，反应溶液中HO-EPCP残留量≤0.5%，视为反应完全，制得HO-EPCP酰氯化物溶液；所述有机溶剂为N，N-二甲基乙酰胺和乙腈，所述催化剂为三甲基氯硅烷，反应温度为-25～-20℃，所述N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、三甲基氯硅烷、HO-EPCP和三氯氧磷的用量比为45～60 ml: 25～40 ml: 8～10g:15～16 g: 7.5～8.5 g；

（4）将步骤（2）中7-ACT氨基烷基化物溶液与步骤（3）的HO-EPCP酰氯化物溶液混合反应，反应温度为-30～-25℃，反应后加入小苏打水溶液，静置分层，取下层料液经过滤后，加水结晶、过滤、洗涤、干燥即得头孢哌酮酸白色晶体。

进一步地，步骤（2）中乙腈、7-ACT和N，O-(双)三甲基硅烷基乙酰胺的用量比为70～90 ml:14 g:14 g。

进一步地，步骤（3）中N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、三甲基氯硅烷、HO-EPCP和三氯氧磷的用量比为45～60 ml: 25～40 ml: 8 g:15 g: 8.1 g。

进一步地，步骤（3）中对所述的反应溶液中HO-EPCP残留量采用HPLC进行检测。