[发明专利]一种化学键合抗癌药物的可注射水凝胶的制备方法

说明书

本发明公开了一种化学键合抗癌药物的可注射水凝胶的制备方法，是以接枝了抗癌药物的超支化聚酰胺胺为第一组分，以氧化的海藻酸钠作为第二组分，两种组分通过形成‑C＝N‑键作为交联位点，得到了能够在体内持续释放抗癌药物的可注射水凝胶。本发明中药物与水凝胶组分以化学键结合，延长了药物释放周期；当水凝胶降解后，药物仍然与大分子物质结合，延长了其在生物体内的循环时间。相应地，提高了药物的治疗效果，从而可以降低用药频率，减轻毒副作用。该水凝胶在生物医药、组织工程等领域有着非常好的应用前景。

一、技术领域

本发明涉及一种可注射水凝胶的制备方法，具体地说是一种化学键合抗癌药物的可注射水凝胶的制备方法，为可注射水凝胶技术领域。

二、背景技术

水凝胶为具有3D多孔结构的一类软材料，大多为物理交联(如氢键，亲疏水相互作用，离子相互作用等)或化学交联(如酰肿键，二硫键，亚胺键等)而成，具有高含水量，高弹性，柔软等特点。因此水凝胶在生物医学，药物转运，组织工程等方面有着重要的应用价值。最近几年对水凝胶的研究主要集中于原位形成的可注射水凝胶。可注射水凝胶的组分为可以流动的液体，在混合后能够原位成胶，因此不需要入侵性的手术就植入体内，使之能够用于组织工程材料。可注射水凝胶的另一特点是可以提前将药物、蛋白质、细胞等与组分液体混合，使之能够用于药物释放领域。可注射水凝胶非常适用于临床治疗。

具有支化结构的聚酰胺胺是(HPAMAM)一种具有特定三维结构、分子尺寸的树枝状大分子。HPAMAM具有结构高度支化，且构型高度可控的特点。HPAMAM易于容纳药物于分子内部。由于HPAMMA分子量低，流动性好，使之在生物医药，靶向运输等方面具有诱人的应用前景。HPAMAM分子外围带有大量的活性官能团，能够与其他物质发生反应，形成可注射凝胶。目前，基于支化聚酰胺胺的凝胶体系已有部分文献报道。

Hongbin Zhang等使用超支化聚合物与抗癌药物结合，得到了能够在人体内释放药物的缓释体系。但该体系中药物与聚合物的只是物理共混，并没有与凝胶组分产生化学结合。(J.Mater.Chem.,2011,21,13530)

Siquan Zhu等选用超支化聚合物与药物结合，得到了可以控制多种药物释放的水凝胶体系。但该体系中药物与聚合物的结合为物理结合。(Biomaterials,2010,31,5445-5454.)

Raghavendra S.Navath等利用PEG与HPAMAM得到了可注射的药物释放水凝胶，用于治疗生殖系统感染。但该体系中药物与水凝胶的结合同样也是物理共混。(Mol.Pharmaceutics,2011,8,1209-1223)。

Wei-Qing Liu等利用ATRP技术得到了具有pH响应性的可释放药物的超支化聚合物水凝胶。该水凝胶与药物的结合为物理结合的方式。(Mater.Sci.Eng.C 2012,32,953-960.)

由于上述报道中药物是以物理方式与支化聚酰胺胺或者以支化聚酰胺胺为基础的水凝胶结合，药物与支化聚酰胺胺的结合力不强，因此，药物的释放速率相对较快，药效持续时间相对较短。由此可能会造成用药频率高、药物的毒副作用较大等缺点。

三、发明内容

本发明旨在提供一种化学键合抗癌药物的可注射水凝胶的制备方法，以解决物理结合药物的支化聚酰胺胺可注射水凝胶体系药物释放速率快，药效持续时间短的缺点，达到延长药物释放周期，延长药物在生物体内的循环时间，降低用药频率，减轻毒副作用的目的。本发明水凝胶能够很好地应用于生物医药，组织工程等领域。