[发明专利]巴比妥酸类化合物、制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及巴比妥酸类化合物、制备方法及其作为组蛋白赖氨 酸特异性去甲基化酶1抑制剂的医药用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

大量研究表明，肿瘤的发生、发展不仅与遗传基因突变有关，而且与表观遗传调控密切 相关。2004年，哈佛大学施扬小组发现了第一个组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(Lysine SpecificDemethylase1，LSD1)，首次明确了组蛋白的甲基化和去甲基化之间存在动态平衡， 分别由组蛋白甲基转移酶和组蛋白去甲基化酶调控，此发现开辟了组蛋白修饰机制及其药物 研究的新领域(Cell，2004，119，941-953)。LSD1是一种黄素腺嘌呤二核苷酸(flavinadenine dinucleotide，FAD)依赖的去甲基化酶，属于氨基氧化酶家族，与单胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)具有同源性，并能与CoREST、BHC80、HDAC1/2等形成复合物，去除组蛋 白3的第4位赖氨酸(histone3lysine4，H3K4)的单甲基或双甲基，导致基因转录的抑制；有趣的 是当LSD1与雄激素受体或雌激素受体结合时可参与去除组蛋白H3的第9位赖氨酸(histone3 lysine9，H3K9)的单甲基或双甲基，导致基因转录的激活。此外，LSD1还能与非组蛋白p53、 DNMT1等产生作用，影响肿瘤的发生和发展(Nature，2007，449，105-108；Mol.Cell.Biol.2008， 28，5139-5146)。

研究发现，LSD1在白血病、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌和肝癌等多种肿瘤中高表达，对 肿瘤的分化、增殖、转移和侵袭具有重要作用(Nat.Rev.DrugDiscov.2014，12，917-930)。 因此，LSD1抑制剂具有潜在的抗肿瘤作用。根据化学结构和作用模式的不同，LSD1抑制剂 可分为不可逆型和可逆型两类。不可逆型LSD1抑制剂中研究最多的是苯环丙胺类，其结构中 的苯环丙胺与FAD共价结合，从而不可逆地抑制LSD1活性。但不能排除与其他(甚至潜在的 尚未发现的)LSD1同源酶或FAD依赖的酶作用的可能性，这种基于共价结合作用机制的潜在 毒性使得LSD1不可逆抑制剂存在较大风险。可逆型LSD1抑制剂包括肽类、多胺类和其他类 小分子化合物(ExpertOpin.Ther.Targets，2012，16，1239-1249)，但存在抑制作用不强、选择 性不高和对LSD1的特异性不强等问题。因此，发现选择性强、高效低毒的LSD1可逆型抑制 剂是恶性肿瘤治疗的新途径之一。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为LSD1介导的疾病例如肿瘤疾病、神经退行性疾病和病毒 性疾病的药物治疗提供一种新的选择。

本发明公开了一类巴比妥酸类化合物，该类化合物具有如通式I所示的结构：

其中，R₁、R₂、R₃代表氢、氨基、羟基、卤素、羧基、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、异丙基、硝基或氰基中的任意一个；R₄代表中的任意一个，其中R₅代表单取代的羟基、氨基、甲基、甲氧基或卤素中的任意一个，或者双取代的羟基、氨基、甲基、甲氧基或卤素中的任意两个，或者三取代的羟基、氨基、甲基、甲氧基或卤素中的任意三个。

其中，作为本发明中的优选化合物，R₁、R₂、R₃代表氢、氨基、卤素、三氟甲基、甲基、甲氧基或硝基的任意一个；X代表氧原子或硫原子；R₄代表中的任意一个。

本发明中更为优选的化合物为：

本发明的另一个目的是提供了式I化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)当X为O时，式I化合物由反应式一所述的方法制备：

a.氰酸钾与苯胺或取代的苯胺1在乙酸和水的混合溶液中反应得到取代的脲类化合物2， 反应温度为零度至60℃，优先采用零度至室温作为反应温度；