[发明专利]巴比妥酸类化合物、制备方法及其应用

权利要求书

1.巴比妥酸类化合物，其特征在于，其为通式I所示的化合物及其药用盐：

其中，R₁、R₂、R₃代表氢、氨基、羟基、卤素、羧基、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙基、 乙氧基、异丙基、硝基或氰基中的任意一个；X代表氧原子或硫原子；R₄代表中的任意一个，其中，R₅代表单取代的羟基、氨 基、甲基、甲氧基或卤素中的任意一个，或者双取代的羟基、氨基、甲基、甲氧基或卤素中 的任意两个，或者三取代的羟基、氨基、甲基、甲氧基或卤素中的任意三个。

2.根据权利要求1所述的巴比妥酸类化合物，其特征在于：

R₁、R₂、R₃代表氢、氨基、卤素、三氟甲基、甲基、甲氧基或硝基的任意一个；X代表氧 原子或硫原子；R₄代表中的任意一个。

3.根据权利要求1或2所述的巴比妥酸类化合物，其特征在于，所述化合物为：

4.根据权利要求1至3任意一项所述巴比妥酸类化合物的制备方法，其特征在于，包括下列 步骤：

(1)当X为O时，式I化合物由反应式一所述的方法制备：

a.氰酸钾与苯胺或取代的苯胺1在乙酸和水的混合溶液中反应得到取代的脲类化合物2， 反应温度为零度至60℃；

b.化合物2与丙二酸二乙酯在强碱条件下回流反应得到巴比妥化合物3；

其中，所述强碱为乙醇钠、甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钠、乙醇钾、氢氧化钠或氢氧化钾 中的一种；所采用的溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯 仿、甲苯、苯、二甲苯、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或上述溶剂任意 比例的混合物；

c.化合物3与芳香甲醛或取代的芳香甲醛反应得到式I化合物；

其中，所采用的溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯 仿、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或上述溶剂任意比例的混合物；所采 用的温度为室温至140℃；

(2)当X为S时，式I化合物由反应式二所述的方法制备：

a.硫氰酸铵与苯甲酰氯在丙酮溶液中反应得到异硫氰酸苯甲酸酯，然后与苯胺或取代的 苯胺1加热回流反应得到化合物4；

b.化合物4经水解去除苯甲酰保护基得到取代硫脲5，所用的试剂为5％-10％的氢氧化钠水 溶液，反应温度为室温至100℃；

c.化合物5与丙二酸二乙酯在强碱条件下回流反应得到硫代巴比妥化合物6；

其中，所述强碱为乙醇钠、甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钠、乙醇钾、氢氧化钠或氢氧化钾中 的一种；所采用的溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、 甲苯、苯、二甲苯、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或上述溶剂任意比例 的混合物；

d.化合物6与芳香甲醛或取代的芳香甲醛缩合得到式I化合物；

其中，所采用的溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯 仿、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或上述溶剂任意比例的混合物；所采 用的温度为室温至140℃；

5.如权利要求1至3中任意一项所述巴比妥酸类化合物的应用，其特征在于，所述通式I所示化 合物及其药用盐作为组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1抑制剂在治疗疾病中的应用。

6.根据权利要求5所述巴比妥酸类化合物的应用，其特征在于，所述疾病包括肿瘤疾病、神 经退行性疾病和病毒性疾病。

7.根据权利要求6所述巴比妥酸类化合物的应用，其特征在于，所述肿瘤疾病包括白血病、 前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、结直肠癌、淋巴癌、卵巢癌或睾丸癌。

8.根据权利要求7所述巴比妥酸类化合物的应用，其特征在于，所述白血病包括急性淋巴细 胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病和慢性单核细胞白 血病。