[发明专利]一种拉帕替尼及其二对甲苯磺酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种拉帕替尼及其二对甲苯磺酸盐的制备方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

拉帕替尼(Lapatinib)是一种小分子靶向双重酪氨酸激酶抑制剂，其二对甲苯磺酸一水 合物于2007年获得FDA批准用于治疗晚期或转移性乳腺癌，化学名为N-[3-氯-4-(3-氟苄氧 基)苯基]-6-[({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二对甲苯磺酸盐一水合物， 结构式如下，

文献CN102321076A公开了拉帕替尼二对甲苯磺酸盐的制备方法，如下：

该方法制备式(Ⅲ)化合物需要经萃取浓缩步骤，反应操作繁复，且制备式(II)化合 物拉帕替尼游离碱时未经淬灭反应，产品纯度低。此外，该反应的反应溶剂用量很大，中间 体及产品纯度和收率低，增加了生产周期和生产成本。综上所述，该方法不适于工业化生产。

发明内容

本发明提供了一种式(II)化合物的制备方法，其包括下列步骤：

步骤一、在氮气保护下，向反应器中加入式(Ⅳ)化合物、5-甲醛基呋喃-2硼酸、有机 碱或无机碱、四氢呋喃、乙醇，升温至60℃～70℃，搅拌，加入钯催化剂，控温反应，待反 应完全后，过滤，滤液降温，滴加水，搅拌，过滤，干燥，得式(Ⅲ)化合物；

步骤二、将式(Ⅲ)化合物与2-(甲砜基)乙胺盐酸盐在冰醋酸存在下反应，然后加入 NaBH(OAC)₃进行还原反应，制得式(II)化合物。

在本发明的一些实施方案中，步骤一中所述水的体积是式(Ⅳ)化合物质量的5～15倍量 (质量体积比)，优选10倍量。

在本发明的一些优选实施方案中，步骤一中所述水的体积是式(Ⅳ)化合物质量的5～15 倍量(质量体积比)，所述四氢呋喃、乙醇的体积比是2:1，且四氢呋喃和乙醇的总体积是式 (Ⅳ)化合物质量的15倍量。在一些进一步优选实施方案中，所述水的体积是式(Ⅳ)化合 物质量的10倍量。

在本发明的另一些实施方案中，步骤一中所述升温温度为65℃。

在本发明的一些优选实施方案中，步骤二进一步包括下列步骤：

加入2-(甲砜基)乙胺盐酸盐、二异丙基乙胺、四氢呋喃，搅拌，再加入冰醋酸、式(Ⅲ) 化合物，升温至40℃，控温反应，降温，向体系中加入NaBH(OAC)₃，升温至40℃，控温反 应，待反应完全后，降温抽滤，向母液中滴加碱液至pH为9～10，分液，水相用THF反萃， 所得有机相用25％的氯化铵溶液洗至中性，干燥，抽滤，浓缩，得式(II)化合物。

本发明还进一步提供了一种式(I)化合物的制备方法，包括下列步骤：

将式(II)化合物或其浓缩前的溶液，升温至65℃，滴加对甲苯磺酸一水合物的四氢呋 喃溶液，控温反应，降温抽滤，干燥后，经体积比为6/4～7/3的四氢呋喃/水的混合溶剂溶解， 加入活性炭，搅拌，热滤，滤液降温析晶，过滤，干燥，即得式(Ⅰ)化合物。

本发明的方法具有如下优势：

(1)使用四氢呋喃和乙醇的混合溶剂、四氢呋喃做反应溶剂，与CN102321076A相比， 溶剂使用量减少70％左右，可以极大的降低生产成本和生产周期，降低环境污染；

(2)式(III)化合物无需旋干溶剂、有机溶剂萃取、硫酸钠干燥、浓缩后处理，操作更 简便、安全；

(3)溶液过硅藻土和一次活性炭脱色的工序，能够有效的降低钯残留(至2-4ppm)；

(4)式(Ⅱ)化合物的溶液可以无需进一步处理，直接与对甲苯磺酸一水合物反应，得 到拉帕替尼二对甲苯磺酸盐。

综上所述，本发明的方法更适于工业化生产，且反应时间短、产品质量好、成本低。

具体实施方案

下面通过实例进一步解释和说明本发明，但不以任何形式限制本发明。任何形式的等同 替代均落入本发明的保护范围。

对比例

参照CN102321076A的方法制备对甲苯磺酸拉帕替尼。