[发明专利]一种拉帕替尼及其二对甲苯磺酸盐的制备方法在审
| 申请号： | 201510997439.0 | 申请日： | 2015-12-26 |
| 公开（公告）号： | CN105503839A | 公开（公告）日： | 2016-04-20 |
| 发明（设计）人： | 孟凯歌;童俊杰;余大海 | 申请（专利权）人： | 神威药业集团有限公司 |
| 主分类号： | C07D405/04 | 分类号： | C07D405/04 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 051430 河北*** | 国省代码： | 河北;13 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 拉帕替尼 其二 甲苯 磺酸盐 制备 方法 | ||
1.一种式(II)化合物的制备方法，包括下列步骤：
步骤一、在氮气保护下，向反应器中加入式(Ⅳ)化合物、5-甲醛基呋喃-2硼酸、有机 碱或无机碱、四氢呋喃、乙醇，升温至60℃～70℃，搅拌，加入钯催化剂，控温反应，待反 应完全后，过滤，滤液降温，滴加水，搅拌，过滤，干燥，得式(Ⅲ)化合物；
步骤二、将式(Ⅲ)化合物与2-(甲砜基)乙胺盐酸盐在冰醋酸存在下反应，然后加入 NaBH(OAC)3进行还原反应，制得式(II)化合物。
2.根据权利要求1的制备方法，其中，步骤一中所述水的体积是式(Ⅳ)化合物质量的 5～15倍量。
3.根据权利要求1的制备方法，其中，步骤一中所述水的体积是式(Ⅳ)化合物质量的 10倍量。
4.根据权利要求2或3中任意一项的制备方法，其中，步骤一中所述四氢呋喃、乙醇的 体积比是2:1，且四氢呋喃和乙醇的总体积是式(Ⅳ)化合物质量的15倍量。
5.根据权利要求1的制备方法，其中，步骤一中所述升温温度为65℃。
6.根据权利要求1的制备方法，其中，步骤二进一步包括下列步骤：
向反应器中加入2-(甲砜基)乙胺盐酸盐、二异丙基乙胺、四氢呋喃，搅拌，再加入冰醋 酸、式(Ⅲ)化合物，升温至40℃，控温反应，降温，向体系中加入NaBH(OAC)3，升温至 40℃，控温反应，待反应完全后，降温抽滤，向母液中滴加碱液至pH为9～10，分液，水相 用THF反萃，所得有机相用25％的氯化铵溶液洗至中性，干燥，抽滤，浓缩，得式(II)化 合物。
7.一种式(I)化合物的制备方法，包括下列步骤：
将式(II)化合物或权利要求6中式(II)化合物浓缩前的溶液，升温至65℃，滴加对甲 苯磺酸一水合物的四氢呋喃溶液，控温反应，降温抽滤，干燥后，经体积比为6/4～7/3的四氢 呋喃/水的混合溶剂溶解，加入活性炭，搅拌，热滤，滤液降温析晶，过滤，干燥，即得式(Ⅰ) 化合物。
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