[发明专利]一种布可利嗪药物中间体4-叔丁基苄氯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种布可利嗪药物中间体4-叔丁基苄氯的合成方法。

背景技术

布可利嗪药物主要用于治疗各种过敏性皮肤病、过敏性鼻炎和过敏性结膜炎，近年来在防治过敏性哮喘方 面也取得一定效果，其可以通过多途径阻断Ⅰ型变态反应的发生过程，其拮抗气道炎症的药理机制主要有 以下几方面：抗组胺作用：对H1受体具有高度的选择性，对H1受体的选择性优于其它抗组胺药物如特非 那丁、氯雷他定、阿司米唑和扑尔敏等，具有较强的抗组胺作用。临床研究证实可以强力地拮抗由吸入组 胺所诱发的支气管痉挛和降低组胺诱发的气道高反应性，其作用强度也大于其它第二代抗组胺药物。可以 显著抑制由吸入变应原所导致的狗支气管内的嗜酸细胞游走和浸润。研究发现可以显著地降低由变应原所 诱发的支气管肺泡灌洗液中嗜酸细胞的增多，从而治疗过敏性哮喘的机理可能与抑制嗜酸细胞有关。还可 抑制特应性患者体内T细胞的趋化活性及游走，其机理可能与选择性抑制T细胞表面的几种粘附分子的表 达有关。4-叔丁基苄氯作为布可利嗪药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产 物含量具有重要经济意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种布可利嗪药物中间体4-叔丁基苄氯的合成方法，包括如下步骤：

(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入叔丁基苯(2)1.6mol,氯乙烷(3)溶液530ml, 甲胺(4)2.1—2.3mol,氯化亚铜1.6mol,草酸310ml,控制搅拌速度150—190rpm,升高溶液温度70--75℃， 加入环己烷210ml,加完后继续搅拌反应10—13h,降低溶液温度至40--45℃，分出油层，盐溶液洗涤，亚 硫酸钾溶液洗涤，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集90--95℃的馏分，在甲苯中重结晶，得4-叔丁基苄氯(1)； 其中，步骤(i)所述的草酸质量分数为30—35％，步骤(i)所述的环己烷质量分数为40—45％，步骤(i) 所述的盐溶液为溴化钠、硝酸钾中的任意一种，步骤(i)所述的亚硫酸钾溶液质量分数为20—25％，

步骤(i)所述的脱水剂为无水硫酸钙、活性氧化铝中的任意一种，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为 2.1—2.3kPa,步骤(i)所述的甲苯质量分数为70—75％。

整个反应过程可用如下反应式表示：

本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。

具体实施方式

下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：

一种布可利嗪药物中间体4-叔丁基苄氯的合成方法

实例1：

在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入叔丁基苯(2)1.6mol,氯乙烷(3)溶液530ml, 甲胺(4)2.1mol,氯化亚铜1.6mol,质量分数为30％草酸310ml,控制搅拌速度150rpm,升高溶液温度70℃， 加入质量分数为40％环己烷210ml,加完后继续搅拌反应10h,降低溶液温度至40℃，分出油层，溴化钠溶 液洗涤，质量分数为20％亚硫酸钾溶液洗涤，无水硫酸钙脱水，2.1kPa减压蒸馏，收集90--95℃的馏分， 在质量分数为70％甲苯中重结晶，得4-叔丁基苄氯243.03g,收率83％。

实例2：

在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入叔丁基苯(2)1.6mol,氯乙烷(3)溶液530ml, 甲胺(4)2.2mol,氯化亚铜1.6mol,质量分数为32％草酸310ml,控制搅拌速度170rpm,升高溶液温度72℃， 加入质量分数为42％环己烷210ml,加完后继续搅拌反应11h,降低溶液温度至42℃，分出油层，硝酸钾溶 液洗涤，质量分数为22％亚硫酸钾溶液洗涤，活性氧化铝脱水，2.2kPa减压蒸馏，收集90--95℃的馏分， 在质量分数为72％甲苯中重结晶，得4-叔丁基苄氯251.81g,收率86％。

实例3：

在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入叔丁基苯(2)1.6mol,氯乙烷(3)溶液530ml, 甲胺(4)2.3mol,氯化亚铜1.6mol,质量分数为35％草酸310ml,控制搅拌速度190rpm,升高溶液温度75℃， 加入质量分数为45％环己烷210ml,加完后继续搅拌反应13h,降低溶液温度至45℃，分出油层，溴化钠溶 液洗涤，质量分数为25％亚硫酸钾溶液洗涤，无水硫酸钙脱水，2.3kPa减压蒸馏，收集90--95℃的馏分， 在质量分数为75％甲苯中重结晶，得4-叔丁基苄氯266.45g,收率91％。