[发明专利]一种头孢美唑晶型化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种头孢美唑的晶型化合物及其制备方法。

背景技术

头孢美唑，又名氰甲硫甲氧头孢菌素，先锋美他醇、头孢美他唑等，英文 名：Cefmetazoleacid，其化学名称为：(6R，7R)7-甲氧基-7-氰甲基-硫乙酰胺 -3-甲基-四唑-硫甲基头孢酸，分子式为：C₁₅H₁₇N₇O₅S₃，分子量：471.53，化学 结构式为下式(Ⅰ)：

头孢美唑最早由日本三共株式会社研发，属于第二代头孢菌素。1980年2 月其注射剂在日本上市，临床实验表明，其对常见的革兰氏阳性菌、革兰氏阴 性菌和厌氧菌，如葡萄球菌、A组溶血性链球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒 杆菌、变形杆菌、月形单胞菌、脆弱拟杆菌等，均具有很好的抗菌活性；头孢 美唑对各种β-内酰胺酶有很强耐受性，稳定性好，毒副作用小，不良反应少； 对产酶不产酶的流感杆菌、淋球菌、卡他摩拉菌等的抗菌性能较第一代头孢菌 素强；临床主要用于治疗敏感菌引起的呼吸道感染、泌尿系统感染、败血症、 胆道、腹腔感染、妇产科细菌感染及手术后预防感染等。

头孢美唑的具有良好的抗菌活性，对β-内酰胺酶稳定，使得其临床应用十 分广泛，但其原料的稳定性以及与其它药物的配伍稳定性是临床中最需要注意 的因素。张春然等在《头孢美唑钠的质量与稳定性研究》一文中指出国内生产 厂家生产的以及国外进口的头孢美唑聚合物含量相当，约0.01％左右，但这些聚 合物可能会在临床应用导致较为严重的过敏反应。而稳定性研究表明，头孢美 唑钠对光、热、湿均不稳定，长期试验2年内稳定；与维生素C、氨苯甲酸等溶 液配伍使用时，在低于37℃时4h内稳定。可见，头孢美唑钠的上述稳定性和过 敏性问题表明目前所使用的原料药并不是绝对安全的，仍须对其原料药的改进 付出努力。

CN101695493A公开了头孢美唑和柠檬酸钠的组合物，用头孢美唑和柠檬酸 钠的无菌粉制成药物组合物，该专利申请以柠檬酸钠作为助溶剂，一定程度上 增加头孢美唑的水溶性和稳定性，但其并没有从根本上解决头孢美唑的原料药 物化性质，长期储存的稳定性差，且头孢美唑在高施环境中杂质头孢美唑内酯 迅速上升，严重影响着临床用药的安全性。

CN101548977A公开了一种头孢美唑的组合物，所述的组合物为头孢美唑与 精氨酸无菌粉，二者以1∶0.35～1∶0.70投料比例倒入高效三维混合机内混合 均匀后出料，包装。与头孢美唑钠的冻干工艺相比，其一定程度上降低了能耗 和生产成本，并改善了其水溶性差的缺陷，但其长期稳定性并没有得到显著改 善，杂质含量显著上升。

CN104370942A公开了一种头孢美唑晶型及其制备方法及一种含有头孢美 唑的药物组合物，其通过溶剂比例、升降温度和搅拌速度的控制，所得到的头 孢美唑的颗粒均匀且流动性好，一定程度上提升了头孢美唑的稳定性。但由于 升温溶解，并短时间骤冷析晶，往往造成暴析，导致晶格排列不规则，影响到 药物的长期稳定性。

发明内容

我们在对头孢美唑的结晶体系进行系统性分析和研究中，通过结晶工艺的 优化以及结晶参数的反复修正，获得了一种头孢美唑的晶体。值得惊喜的是： 通过对其熔点、IR、PXRD等数据综合分析与鉴定其晶体结构和参数，发现其不 同于现有技术的一种新晶型，其与市售的头孢美唑相比，纯度非常高且稳定性 好，3个月加速试验后杂质无明显变化，溶出度也无明显差异，引起过敏反应的 降解物质大大减少，提升了头孢美唑在临床应用中的安全性。

基于此，本发明提供一种头孢美唑的晶型化合物及其制备方法，该晶型化 合物较现有市场销售的头孢美唑相比，有关物质含量极低，较优良的稳定性， 相关杂质的含量随着储存时间的延长无明显增加，适宜作为检测分析或质量控 制中的标准品；所述头孢美唑晶型化合物的制备方法制备工艺简单，常温下即 可实现，易于工业化生产。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种头孢美唑晶型化合物，是下式(Ⅰ)所示的化合物