[发明专利]一种制备维生素D3

说明书

本发明属于药物化学合成技术领域，特别涉及一种制备维生素D₃类似物中间体的方法，具体来说是涉及一种制备卡泊三醇中间体的方法。所述的方法为：式II所示的化合物与式III所示的原料通过WITTIG‑HORER反应得到式IV所示的中间体；式IV所示的中间体经羟基保护反应即得式Ⅴ所示的维生素D₃类似物中间体。本方法步骤短，单元操作少，收率高，其总收率可达40％以上，成本低；异构体少，杂质便于除去，容易提纯，中间体V纯度可达95％，克服了现有技术中存在的反应时间长、收率低、杂质多、成本高的问题，有利于工业化大规模生产。

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，特别涉及一种制备维生素D₃类似物中间体的方法，具体来说是涉及一种制备卡泊三醇中间体的方法。

背景技术

卡泊三醇(calcipotriol，MC903)属于非皮质类固醇类药物，是维生素D₃活性代谢产物1,25-(OH)₂-D₃(即Calcitriol，骨化三醇)的类似物。卡泊三醇具有抑制表皮角质形成细胞增殖及诱导其分化的作用，在许多临床试验中也显示了其治疗牛皮癣的功效。卡泊三醇结构比较复杂，结构式如下所式，其具有7个手性中心，三个醇羟基，极易溶于96％酒精，但极不溶于水，卡泊三醇对光热敏感，容易变质，因此制备难度极大。

在卡泊三醇或用于合成卡泊三醇的中间体的合成中的关键步骤是将环丙基-烯酮侧链连接至适当前体的CD-环上。目前，已公开的制备卡泊三醇的方法主要有两种，它们都是以维生素D₂为原料。

路线一：参考文献Tetrahedron，1987，vol.43，#20p.4609-4619，其反应式如下：

在路线一的工业合成中，第九步骤是将含有环丙基的正膦侧链与醛在维蒂希反应中反应以生成关键的中间体烯酮，然而使用含有环丙基的正膦的维蒂希方法具有许多缺点，尤其是在大规模进行时：(1)在C＝C-键形成反应期间，作为副产物形成了氧化三苯基膦，其难于从反应混合物中除去。(2)由于正膦的低反应性，维蒂希反应的反应温度必须高于95℃，然而较低的反应温度在工业过程中才有利。

路线二：参考文献CN1938268，反应式如下：

在路线二中，关键中间体V的制备是以维生素D₂为原料，经臭氧化、上保护基，脱保护、氧化、WITTIG反应、手性还原、上保护基、脱保护基、氧化共九步得到。整个反应步骤较长，操作繁琐，杂质多，不易除去，收率低，且第三、八两步脱保护选择性不高、第六步手性还原选择性不高，只有约85％ee值，异构体多，很难除去，不易提纯，按照介绍方法来做总收率只有约15％(以维生素D₂计)。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供制备关键中间体V即维生素D₃类似物中间体V的替代方法，其可克服一个或多个上述的不同问题及缺点。本方法步骤短，单元操作少，收率高，其总收率可达40％以上，成本低；异构体少，杂质便于除去，容易提纯，中间体V纯度可达95％。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种制备式Ⅴ所示的维生素D₃类似物中间体的方法，包括如下进行的步骤：

(1)式II所示的化合物与式III所示的原料通过WITTIG-HORER反应得到式IV所示的中间体；

(2)步骤(1)中所得的式IV所示的中间体经羟基保护反应即得式Ⅴ所示的维生素D₃类似物中间体；