[发明专利]一种3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的制备方法

说明书

本发明属于药物合成领域，涉及一种抗癌药物中间体的制备方法，特别是涉及3,4‑二(2‑甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯的制备方法。这种制备方法在很多文献或专利中有研究报道，但是，均需要有机溶剂如乙腈、丙酮或DMF的参与。本发明无需使用现有文献或专利中的溶剂，但却能获得收率和纯度高的产品，是一种绿色环保的制备方法，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种抗癌药物中间体的制备方法，特别是涉及3,4-二（2-甲氧基乙氧基）苯甲酸乙酯的制备方法。

背景技术

3,4-二（2-甲氧基乙氧基）苯甲酸乙酯，结构式如下：

，

它是合成抗癌药物的中间体，如盐酸埃罗替尼。

反应路线之一如下：

。

反应路线之二如下：

。

现有技术中关于3,4-二（2-甲氧基乙氧基）苯甲酸乙酯的制备路线如下：

。

其中，大多使用碳酸钾为缚酸剂。如国际专利申请WO2005012264中，使用碳酸钾为缚酸剂，使用DMF为溶剂。如Molecules, 11(4), 286-297; 2006中，使用碳酸钾为缚酸剂，使用四丁基碘化铵为催化剂，使用丙酮为溶剂。如国际专利申请WO2008122776中，使用碳酸钾为缚酸剂，使用18-冠醚-6为催化剂，使用乙腈为溶剂。

考虑到现有技术中需要用到DMF，丙酮或者是乙腈等溶剂，有溶剂参与的反应不绿色环保。本发明提供了一种无需使用DMF，丙酮或者是乙腈等溶剂的工艺，在3,4-二（2-甲氧基乙氧基）苯甲酸乙酯的制备上是一种绿色环保的工艺路线，适合产业化生产。

发明内容

本发明提供了一种绿色环保的不同于已经存在于现有技术中的工艺路线的制备3,4-二（2-甲氧基乙氧基）苯甲酸乙酯的方法。这种制备方法没有使用现有技术中已使用的DMF，丙酮或者乙腈等溶剂。这种制备方法绿色环保，适合产业化生产。

本发明提供了一种3,4-二（2-甲氧基乙氧基）苯甲酸乙酯的制备方法，反应路线如下：

，

其中X为卤素，优选地，为氯。

较优选地，本发明3,4-二（2-甲氧基乙氧基）苯甲酸乙酯的制备方法反应路线如下：

。

由3,4-二羟基苯甲酸乙酯与1-氯-2-甲氧基乙烷反应制备3,4-二（2-甲氧基乙氧基）苯甲酸乙酯。上述制备方法中，反应在缚酸剂存在的条件下进行。

进一步地，反应在缚酸剂和催化剂的存在条件下进行。

其中，所述缚酸剂为金属碳酸盐。所述催化剂为4-二甲氨基吡啶，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,1,3,3-四甲基胍。进一步地，所述催化剂为覆盖硅胶的4-二甲氨基吡啶，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,1,3,3-四甲基胍。

其中，所述金属碳酸盐为碳酸钾，碳酸钠等。

上述制备方法中，反应温度为60℃~100℃，优选地，所述反应温度为90℃~95℃。

具体地，3,4-二羟基苯甲酸乙酯与1-氯-2-甲氧基乙烷反应制备3,4-二（2-甲氧基乙氧基）苯甲酸乙酯。

其中，所述3,4-二羟基苯甲酸乙酯与1-氯-2-甲氧基乙烷的摩尔比为1：1~10。所述催化剂4-二甲氨基吡啶与3,4-二羟基苯甲酸乙酯的摩尔比为0.3~0.35:1。